摘要A017：克隆扩增的CD8+ T细胞在肾细胞癌中表现出组织特异性分化和可变的抗原特异性 免费

《Cancer Research》：Abstract A017: Clonally expanded CD8+ T cells exhibit tissue-specific differentiation and variable antigen specificity in renal cell carcinoma Free

基于两个未接受治疗的透明细胞肾癌患者的研究，发现CD8+ T细胞克隆在肿瘤、血液和引流淋巴结中存在共享T细胞受体，并呈现组织特异性分化表型：干细胞样耗竭细胞在淋巴结中富集，效应耗竭细胞在血液中，终末耗竭细胞在肿瘤中。患者间抗原特异性存在显著差异，患者1以肿瘤相关抗原（TR）为主（44.8%），患者2以病毒相关抗原（VR）为主（57.9%），且患者2的引流淋巴结富含调节性T细胞和耐受性树突状细胞，提示异质性免疫微环境影响T细胞分化。小鼠模型验证了组织依赖性分化模式。研究揭示了肾癌中T细胞克隆扩增与抗原特异性差异的机制，为精准治疗提供新靶点。

　　

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摘要

与其他对免疫检查点阻断有反应的实体瘤不同，高水平的CD8+ T细胞浸润并未与透明细胞肾细胞癌（RCC）患者的临床预后改善相关。这表明T细胞的表型、特异性和组织定位可能起着关键作用。为了研究这些因素，我们对两名未接受治疗的RCC患者的肿瘤组织、血液组织和引流淋巴结（tdLN）中的T细胞进行了scRNA/TCR测序。我们将这些数据与抗原特异性的转录特征以及一个互补的抗原特异性RCC小鼠模型进行了整合。在患者1中，我们发现了在肿瘤、血液和tdLN中都具有共同TCR的扩增的、通过计算推断出的肿瘤反应性CD8+ T细胞克隆。尽管每个耗竭的克隆类型都包含异质性表型，但它们表现出组织特异性的分化：类干细胞耗竭细胞（TCF7+）主要存在于tdLN中，效应器耗竭细胞（CX3CR1+）存在于血液中，而终末耗竭细胞（PDCD1+/HAVCR2+）存在于肿瘤中。值得注意的是，肿瘤中具有共同克隆的类干细胞CD8+ T细胞也存在于两个tdLN中，这表明它们在淋巴结之间进行迁移和维持。这种组织依赖性的分化模式在一个互补的抗原特异性RCC小鼠模型中得到了再现。患者2的肿瘤内转录特征与患者1有所不同。患者2的病毒反应性（VR）特征评分显著升高（中位数=0.034 vs. -0.0627；p<0.001），且VR CD8+ T细胞的比例更高（57.9% vs. 42.0%，p<0.001）。相反，患者1的TR CD8+ T细胞比例更高（44.8% vs. 34.2%，p<0.001），这表明不同患者之间的抗原特异性存在差异。我们还发现患者2的tdLN中富集了FOXP3+调节性T细胞和耐受性浆细胞样树突状细胞，这表明可能存在一种免疫抑制微环境，影响T细胞的启动、分化和维持。综上所述，尽管CD8+ T细胞在RCC中的组织依赖性分化具有保守性，但其抗原特异性存在显著差异。正在进行的研究旨在区分TR和VR细胞群体，明确类干细胞CD8+ T细胞的迁移和功能，并确定tdLN微环境如何调节RCC中CD8+ T细胞的命运。