《Sleep Medicine》：Sleep Chronotype and Its Association with Coexisting Pain Outcomes: a Systematic Review and Meta-analysis
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本综述通过系统检索和荟萃分析，整合了18项观察性研究的最新证据，揭示了睡眠时型与多种疼痛风险间的显著关联。研究发现，相较于晨型或其他时型人群，晚型人群具有更高的疼痛总体风险（OR=1.54, 95% CI=1.33-1.78），尤其在头痛、背痛和肌肉骨骼疼痛中关联更为明确。文章深入探讨了生物节律与疼痛交互的潜在神经内分泌、炎症和痛阈差异机制，并指出时型评估方法、地域和人群特征等因素是研究异质性的重要来源。这项首次针对该主题的系统性总结，为理解疼痛的昼夜节律维度及未来开展靶向干预研究提供了重要依据。
睡眠时型与疼痛：一项揭示内在关联的系统性证据
1. 引言
疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的感官和情感体验，主要分为伤害性疼痛、炎症性疼痛和病理性疼痛。它不仅损害患者身心健康，也给社会带来巨大经济负担。与此同时，睡眠时型（又称昼夜偏好）反映了个体对睡眠-觉醒周期的主观偏好，是昼夜节律的重要组成部分，影响着全天的身体状态、激素水平、认知功能和睡眠质量。越来越多的研究开始关注昼夜节律与疼痛之间的双向相互作用，包括疼痛感知的时间性、炎症反应、以及慢性疼痛对生物钟的影响。尽管机制尚未完全阐明，但初步证据表明，作为昼夜节律的关键一环，睡眠时型可能与多种疼痛的发生发展存在联系。本研究旨在通过系统综述和荟萃分析，综合现有证据，评估晚型时型与多维疼痛风险之间的关联。
2. 方法与材料
本研究严格遵循系统综述和荟萃分析报告规范（PRISMA）指南，方案已在PROSPERO平台注册。研究人员系统检索了截至2025年7月的PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，以寻找探究睡眠时型与疼痛关系的观察性研究（横断面研究、队列研究或病例对照研究）。纳入标准包括：暴露因素为晚型时型；结局为多维疼痛（头痛、背痛、肌肉骨骼疼痛等）；研究报告了调整后的比值比（OR）、相对风险（RR）或风险比（HR）及95%置信区间（CI）。排除动物研究、临床试验、评论、信件、其他荟萃分析及数据不完整的研究。
时型评估工具多样，包括经过验证的问卷如霍恩-奥斯特伯格晨昏问卷（MEQ）、简化版MEQ（rMEQ）、慕尼黑时型问卷（MCTQ），以及基于单个自评问题或自由日睡眠中点（MSF）的简化评估。数据提取由两名研究者独立完成，包括作者、发表年份、地区、研究设计、时型评估方法、人群特征和疼痛特征等信息。对于效应量的处理，根据原始报告形式分为三类：直接报告的OR、根据2x2表数据计算的OR、以及从连续数据转换得到的OR。所有统一后的OR值使用随机效应模型进行合并。采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）量表和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）分别评估横断面研究和队列研究的质量。统计学分析使用R 4.3.1软件进行，通过森林图展示效应量，采用I2统计量评估异质性，并进行亚组分析、敏感性分析和发表偏倚评估。
3. 结果
3.1. 研究筛选与特征
最终共纳入18项研究，总样本量达5,052,561人。其中7项研究探讨了晚型与头痛的关联，5项研究探讨了与背痛的关联，5项研究探讨了与肌肉骨骼（MSK）疼痛的关联，另有1项研究涉及晚型与痛经。质量评估显示，有7项高质量研究和11项中等质量研究。
3.2. 晚型时型与疼痛的总体关联
荟萃分析结果显示，与晨型或其他时型参与者相比，晚型参与者罹患各种疼痛的总体风险显著更高，合并OR值为1.54（95% CI=1.33-1.78, p<0.0001）。异质性检验表明研究间存在高度异质性（I2=96.25%）。
3.3. 亚组分析结果
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不同疼痛类型：亚组分析显示，晚型与特定类型疼痛均存在显著关联。其中，与头痛的关联OR值为1.32（95% CI=1.09-1.60, p=0.009）；与背痛的关联OR值为1.44（95% CI=1.15-1.79, p<0.0001）；与肌肉骨骼疼痛的关联最为显著，OR值为1.78（95% CI=1.31-2.41, p=0.0009）。
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不同地理区域：关联强度存在地域差异。在亚洲研究中最为显著（OR=2.30, 95%CI=1.45-3.67），欧洲次之（OR=1.56, 95%CI=1.29-1.88），北美洲最弱但仍显著（OR=1.09, 95%CI=1.06-1.13）。但Meta回归分析显示“不同地理位置”并非研究间异质性的显著调节因素。
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不同时型评估工具：评估工具会影响关联强度。使用综合问卷的研究合并效应量最大（OR=1.68, 95%CI=1.45-1.95），使用单一问题评估的研究次之（OR=1.42, 95%CI=1.09-1.87），使用自由日睡眠中点（MSF）评估的研究效应量最小（OR=1.09, 95%CI=1.06-1.12）。Meta回归分析提示评估工具类型是异质性的显著调节因素之一。
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不同人群特征：在青少年人群中，晚型仍与疼痛风险增加相关，但效应量有所减弱（OR=1.09, 95%CI=1.06-1.12），提示人群特征可能是导致结果异质性的混杂因素之一。
3.4. 敏感性分析与发表偏倚
敏感性分析表明，在排除单一研究（如仅有一项的痛经研究）或排除经过数据转换的研究后，合并效应量的方向和显著性未发生本质改变，证明了主要结论的稳健性。漏斗图视觉检查未发现明显的发表偏倚。
4. 讨论
4.1. 疼痛结局的解读
本研究首次通过荟萃分析综合证据，揭示了晚型时型与疼痛风险增加之间存在显著的平均关联。这一发现与部分先前的大型流行病学研究结果一致。亚组分析揭示的关联强度在地域、疼痛类型和评估工具间的差异，不仅部分解释了观察到的高度异质性，也增强了本研究的临床和流行病学意义，有助于识别可能作为特定风险标志物或干预靶点的人群和疼痛状况。
4.2. 潜在的生物学机制与通路
睡眠时型与疼痛感知紧密关联的潜在机制可能涉及神经通路交互、炎症免疫调节和痛阈差异等多个方面。
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神经通路：研究发现，神经损伤后，非快速眼动（NREM）睡眠期间特定神经回路（如PB-aNB-S1环路）的过度激活，在慢性疼痛的发生和维持中起关键作用。
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神经内分泌机制：皮质醇的昼夜变化受下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调节。晨型者通常表现出比晚型者更高的皮质醇觉醒反应，而慢性疼痛患者血清皮质醇水平较低，提示HPA轴功能变化可能在慢性疼痛中具有潜在因果作用。
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炎症反应：睡眠与炎症反应存在双向相互作用。促炎信号分子如细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α在疾病和健康状态下双向调节睡眠。晚型或特定睡眠问题可能诱发低度全身性炎症状态，从而致敏伤害感受系统，导致更强烈的肌肉骨骼疼痛感知。
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痛阈差异：研究表明，晨型者全天的热痛阈值高于晚型者，意味着其对热痛不那么敏感。晚型男性具有较低痛阈和压力痛耐受性的比值比更高。一种可能的解释是晨型者夜间获得了足够的恢复性睡眠，可能使痛觉敏感性正常化，其内在节律受干扰程度较低。
4.3. 优势与局限性
本研究的优势在于首次对晚型与多维疼痛的关联进行荟萃分析，方法学严谨，并对显著的异质性进行了深入的亚组和Meta回归分析。局限性包括：仅纳入英文发表研究，可能遗漏相关文献；研究间异质性极高（I2=96.25%），合并估计值应谨慎解释为所纳入研究情境中真实效应量的加权平均值，其预测区间包含无效值1.0，意味着在某些特定情境下此关联可能不存在；纳入研究以横断面设计为主（17/18），限制了因果推断；主要依赖主观问卷评估时型，可能存在测量误差；未能完全排除睡眠时长、睡眠障碍、轮班工作等混杂因素的残余影响。
4.4. 对未来研究的启示
本研究观察到的关联引出一个关键问题：时型在多大程度上是遗传决定的表型，又在多大程度上受可改变的环境和行为因素影响？证据表明，时型虽受时钟基因（如PER3）强烈影响，但也表现出显著的可塑性。规律的光照（尤其是晨光）、进餐时间和身体活动等外部“授时因子”可有效重置生物钟相位。这种可塑性提示，时型不仅是一个风险标志物，也可能是一个潜在的可修正靶点。未来亟需设计严谨的随机对照试验，验证通过行为干预矫正睡眠节律是否能改善疼痛结局。
5. 结论
本系统综述和荟萃分析发现，晚型时型与疼痛风险增加之间存在显著的平均关联。然而，由于研究间存在高度异质性，此关联的强度在不同人群或情境下可能有所不同。因此，本研究结果应被解释为一种平均趋势，而非适用于所有场景的 uniform 效应。未来需要更多的前瞻性研究和随机对照试验来确立因果关系，并更好地理解其潜在机制。
