《Annals of Oncology》：MTAP Loss Is Frequent in Oncogene-Driven NSCLC and May Confer Sensitivity to Combined PRMT5 Inhibitors and Targeted Therapies
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MTAP缺失在EGFR/ALK/RET突变型NSCLC中普遍存在且早于靶向治疗，PRMT5抑制剂BMS-986504单用或联合靶向疗法可增强疗效，尤其在耐药模型中表现显著。
要点：
• 在由癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）中，MTAP基因的丢失较为常见，尤其在ALK基因发生重排的肿瘤中最为普遍。
• MTAP基因的丢失通常发生在靶向治疗之前，而在治疗过程中该基因重新获得突变的证据有限。
• 单纯的MTAP基因丢失似乎不会影响患者对相应靶向治疗的敏感性。
• 来自患者的、依赖癌基因驱动的NSCLC模型对PRMT5抑制剂敏感，这与患者之前是否接受过TKI治疗无关。
• 在部分对TKI敏感的EGFR/ALK模型中，靶向治疗联合PRMT5抑制剂的治疗效果优于单独使用任一疗法。
背景
MTAP（甲基硫腺苷磷酸化酶）的纯合子丢失在大约15%的癌症病例中发生，这会导致PRMT5酶的部分失活，从而使这些肿瘤对PRMT5抑制剂具有选择性敏感性。然而，MTAP基因丢失在由癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）中的发生频率及其治疗意义仍需进一步研究。
方法
在四个队列中，通过对超过13,000个NSCLC样本进行下一代测序（NGS）或免疫组化（IHC）检测来评估MTAP基因的状态。同时分析了不同癌基因驱动因素下的MTAP基因丢失情况以及治疗前后的变化动态。对于接受一线奥斯美替尼（osimertinib）和阿莱克替尼（alectinib）治疗的EGFR和ALK重排NSCLC患者，也对其临床结果进行了分析。MTAP协同作用的PRMT5抑制剂BMS-986504在体外、离体和体内实验中分别单独使用以及与靶向治疗联合使用时进行了测试。
结果
MTAP基因的丢失在ALK重排的NSCLC中较为常见（NGS检测结果为27%和33%，IHC检测结果为36%和45%）；在RET重排的NSCLC中分别为18.5%和26%（NGS检测结果）；在EGFR突变NSCLC中分别为17%和24%（NGS检测结果）和24%和29%（IHC检测结果）。98%的病例中还存在CDKN2A基因的共缺失。MTAP基因的丢失通常发生在靶向治疗之前。在EGFR突变和ALK重排的NSCLC中，MTAP基因的丢失并未显著影响患者对一线奥斯美替尼或阿莱克替尼的治疗反应或总体生存期。临床前研究表明，BMS-986504在11/18个MTAP基因缺失的模型中表现出纳米摩尔级的活性，其中包括5/8个EGFR驱动的模型和5/5个ALK驱动的模型，且这种活性与患者对靶向治疗的敏感性无关。在11/18个模型中观察到BMS-986504与靶向治疗之间的协同或叠加效应。在crizotinib耐药的ALK重排球状细胞中，BMS-986504与阿莱克替尼联合使用能够增强抗肿瘤效果。在一个对奥斯美替尼耐药的EGFR突变PDX模型中，BMS-986504单独使用或与奥斯美替尼联合使用均能控制肿瘤生长，且不会导致患者体重下降。
结论
MTAP基因的丢失在由癌基因驱动的NSCLC中较为常见，尤其是在ALK、RET和EGFR发生改变的亚型中。MTAP协同作用的PRMT5抑制在MTAP基因缺失的、由癌基因驱动的肿瘤模型中显示出广泛的抑制效果，并可能在某些情况下提高靶向治疗的疗效。
