《Translational Oncology》：Personalized and HPV cancer vaccines in head and neck squamous cell carcinoma: from concept to clinical implementation
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本综述系统阐述了头颈鳞癌（HNSCC）免疫治疗的新前沿。文章聚焦个性化新抗原疫苗与HPV靶向治疗性疫苗两大创新策略，梳理了其作用机制、关键靶点（如HPV E6/E7）、临床研发现状（涉及TG4050、mRNA-4157、PDS0101等候选药物），并探讨了与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用的潜力与挑战。文章指出，尽管早期临床试验显示出良好的安全性与免疫原性，但其临床疗效仍受限于免疫抑制性肿瘤微环境，未来在肿瘤负荷更低的早期（辅助/新辅助）治疗阶段可能更具应用前景。
个性化与HPV癌症疫苗在头颈鳞状细胞癌：从概念到临床实施
引言
头颈鳞状细胞癌（HNSCC）是一种具有高度异质性的恶性肿瘤，其病因包括烟草、酒精暴露以及病毒感染，其中高风险人乳头瘤病毒（HPV），特别是HPV 16型，已成为口咽鳞状细胞癌的主要驱动因素。尽管近年来免疫检查点抑制剂（ICIs）等治疗手段有所进展，但HNSCC患者的总体生存率在过去30年间基本保持不变，5年生存率约为50%。在复发/转移（R/M）性疾病的治疗中，仅有少数患者能从ICIs治疗中获益，这凸显了优化患者筛选和开发创新治疗策略的必要性。肿瘤微环境是免疫治疗疗效的主要挑战，因其本质上是免疫抑制性的。在这种充满挑战的背景下，治疗性癌症疫苗作为一种有前景的策略应运而生，旨在激发强大、抗原特异性的T细胞反应，从而补充检查点抑制并改善肿瘤控制。其中，两大类疫苗策略备受关注：个性化新抗原疫苗，利用每位患者肿瘤独特的突变谱产生高度特异性的免疫反应；治疗性HPV疫苗，靶向HPV阳性恶性肿瘤中表达的病毒癌蛋白。
个性化癌症疫苗：概念与原理
个性化癌症疫苗是一种利用患者肿瘤独特突变谱来激发强大且特异性抗肿瘤免疫反应的方法。不同于靶向共享肿瘤相关抗原的传统疫苗，个性化疫苗基于患者特异性新抗原的识别。新抗原特异性T细胞不受中枢耐受机制约束，这使其具有产生多样化T细胞库的潜力，能够以高特异性识别并清除恶性细胞。
个性化疫苗的典型开发流程包括对肿瘤和匹配的正常组织DNA进行下一代测序（NGS），并结合RNA测序以识别表达的突变。随后，生物信息学流程会根据预测的MHC I类和II类分子结合亲和力、克隆性及表达水平来优先选择候选新抗原。所选的肽段可以被合成长肽、编码在RNA或DNA平台，或负载于自体树突状细胞上，以促进体内呈递和T细胞启动。
尽管取得进展，但个性化疫苗的开发仍面临技术挑战，包括耗时的生产过程、新抗原表位免疫原性的可变性，以及克服肿瘤微环境中典型的免疫抑制机制。然而，早期试验证据表明，个性化新抗原疫苗能够激发持久的CD4+和CD8+T细胞反应，这支持了其与ICIs及其他免疫调节剂联合策略的进一步临床开发。
HNSCC中个性化癌症疫苗的临床开发
多项临床试验正在评估个性化疫苗在HNSCC中的应用，主要分为辅助治疗、辅助与R/M联合治疗以及R/M治疗三种场景。
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辅助治疗：TG4050是一种基于MVA载体的个性化疫苗，在HPV阴性、已切除的局部晚期HNSCC患者的I期试验中显示出前景。在30个月的中位随访中，接种组的2年无病生存期（DFS）达到100%，而对照组为81%，且未发生3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs）。PGV001是一种多肽个性化疫苗，在联合阿特珠单抗（atezolizumab）用于多种实体瘤（包括HNSCC）辅助治疗的I期试验中，显示了中位无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）分别为49个月和51.5个月。mRNA-4157是一种基于mRNA的个性化疫苗，在辅助治疗（单药）和R/M疾病（联合帕博利珠单抗）的早期试验中均显示出初步疗效信号。
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复发/转移治疗：MVX-ONCO-1使用经照射的自体肿瘤细胞结合GM-CSF，在包括HNSCC在内的转移性癌症患者中显示出一定的疾病控制率。GEN-009是一种个性化多肽疫苗，在联合PD-1抑制剂治疗R/M实体瘤患者时，显示出诱导强大、多表位T细胞反应的潜力，部分患者获得了长期疾病稳定。PANDA-VAC和PNeoVCA等疫苗目前尚处于早期开发阶段，尚无临床数据公布。
HNSCC中的HPV治疗性疫苗
治疗性HPV疫苗旨在激发针对HPV E6和E7癌蛋白的T细胞反应。目前正在研究的平台包括长肽疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗和树突状细胞疫苗。早期试验将治疗性HPV疫苗与ICIs联合使用，显示出令人鼓舞的免疫原性和早期疗效信号。
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ISA101b：一种靶向HPV16 E6/E7的长肽疫苗。在一项随机II期试验中，与西米普利单抗（cemiplimab）联合用于一线或二线治疗的HPV16阳性口咽癌患者，客观缓解率（ORR）为25%，但中位OS（15.8个月）短于安慰剂组（27个月），未显示出优于单用西米普利单抗的临床获益。
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PDS0101：一种基于脂质纳米颗粒的HPV16 E6/E7疫苗。在VERSATILE-002 II期试验中，与帕博利珠单抗联合用于R/M HPV16阳性HNSCC，ORR为34%，中位PFS为6.3个月，中位OS为30个月。
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MEDI0457：一种编码HPV16/18 E6/E7抗原的DNA疫苗，联合度伐利尤单抗（durvalumab）治疗R/M HNSCC，ORR为28%，中位PFS/OS分别为3.5和29个月。
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CUE-101：一种HPV16 E7-pHLA-IL2融合蛋白。在I期研究中，单药治疗（用于难治性患者）的ORR为5%，而与帕博利珠单抗联合（用于初治患者）的ORR达到47%。
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BNT113：一种编码HPV16 E6/E7的尿苷修饰mRNA疫苗。在AHEAD-MERIT II期试验中，与帕博利珠单抗联合作为一线治疗用于PD-L1阳性、HPV16阳性R/M HNSCC，ORR为40%，中位PFS和OS分别为3.9和22.6个月。
关键挑战与未来方向
个性化与HPV靶向治疗性疫苗是HNSCC最具创新性的免疫治疗策略之一。早期研究一致表明，这些疫苗安全性良好，且能够诱导可测量的抗原特异性T细胞反应。然而，迄今为止观察到的临床获益程度，在R/M背景下通常比其他新兴免疫疗法（如双特异性抗体）更为有限。这表明，尽管治疗性疫苗具有明确的免疫学原理和强大潜力，但其疗效可能受到HNSCC中深度免疫抑制性肿瘤微环境的限制。
因此，个性化新抗原疫苗和HPV靶向疫苗最有前景的未来应用场景更可能是在疾病早期阶段，特别是作为确定性治疗后的辅助或巩固治疗，此时肿瘤负荷最小，微环境对有效免疫浸润和激活的阻碍可能更小。具体策略可包括：围手术期疫苗接种、高风险已切除疾病的纯辅助疫苗接种、以及放化疗后巩固治疗。
在HNSCC以外的其他恶性肿瘤中获得的证据也支持这一方向。例如，在黑色素瘤中，mRNA-4157联合帕博利珠单抗的随机IIb期试验显著延长了无复发生存期；在胰腺导管腺癌和肾细胞癌的早期研究中，个性化疫苗也显示出诱导强大免疫反应和改善预后的潜力。
这些见解突显了为HNSCC开发治疗性癌症疫苗的前景与复杂性。尽管来自多种肿瘤类型的证据支持其产生持久抗肿瘤免疫力和改善长期结果的潜力，但仍存在若干挑战，包括优化递送平台、克服肿瘤诱导的免疫抑制以及确定可靠的生物标志物以筛选最可能获益的患者。试验设计也是一大核心挑战，目前大多数数据来自I期或早期II期研究，样本量小、人群异质性强、随访时间有限，其结果应被视为探索性的。未来的研究需要纳入更严谨的设计要素，如随机对照、生物标志物驱动的分层和标准化的免疫监测，以提供临床获益的确凿证据。
