《Nature Communications》：Mining antibody functionality via AI-guided structural landscape profiling
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本研究针对如何从海量抗体（Ab）序列中快速、高通量地鉴定其功能（特别是中和活性）这一挑战，开发了基于AI的工具RBD-AIM。研究人员利用机器学习解析公开的抗体-受体结合域（Ab-RBD）3D结构数据，构建了可根据抗体序列预测其结构表位的方法。应用该工具分析了疫苗接种后和酵母展示系统重建的本地B细胞库，成功分离出可保护转基因hACE2+小鼠免受致命SARS-CoV-2感染的中和抗体。这项工作建立了从序列到功能的AI驱动连接，为治疗性抗体的高通量发现和抗体库功能分析提供了新途径。
抗体，作为免疫系统对抗病原体的关键武器，其巨大的多样性构成了我们抵御感染的防线。尽管单细胞筛选技术取得了长足进步，但如何从浩瀚的抗体序列库中，快速、准确地找出那些真正具有强大中和能力的“神枪手”，仍是免疫学和药物发现领域的一大难题。传统的功能验证方法通常耗时而低效，难以应对海量数据。特别是在面对像SARS-CoV-2这样快速演变的病毒时，能否迅速解码抗体序列与其功能之间的“黑箱”联系，直接关系到新疗法和疫苗的研发速度。
这项发表在《自然·通讯》（Nature Communications）的研究，正是为了破解这一难题。研究人员的核心目标是建立一种人工智能（AI）引导的方法，将抗体序列与其功能（特别是中和潜力）直接关联起来。他们巧妙利用了新冠疫情产生的大规模公开数据，旨在开发一种能够根据抗体序列，高通量预测其结构表位和功能潜力的工具，从而加速治疗性抗体的发现。
为了开展研究，作者团队主要运用了几个关键技术方法：1. 机器学习与结构生物信息学分析：利用公开的抗体-病毒受体结合域（Ab-RBD）复合物的三维（3D）结构数据，训练机器学习模型。2. 工具开发：基于上述模型，构建了一个名为RBD-AIM的在线工具平台，用于根据输入的抗体序列进行高通量的结构表位预测。3. 本地大数据分析：应用RBD-AIM工具分析了疫苗接种后产生的本地B细胞抗体库，以及通过单细胞微流控技术分离、并在酵母展示系统中重建的抗体库。4. 体内功能验证：在转基因hACE2+小鼠的致命性SARS-CoV-2感染模型中，测试筛选所得抗体的保护效果。
研究结果部分主要包括以下内容：
AI模型构建与RBD-AIM工具开发
研究人员首先收集并处理了已公开的SARS-CoV-2抗体与病毒刺突蛋白受体结合域（RBD）的复合物结构数据。通过机器学习算法对这些结构数据进行深度分析，他们成功开发了RBD-AIM（
https://rbdaim.2a2i.org/）。这个工具能够仅根据抗体的序列信息，预测其与RBD结合时的可能结构表位，实现了从序列到结构功能预测的高通量化。
抗体库的功能性生物多样性评估
利用RBD-AIM工具，研究团队对两个来源的抗体库进行了功能性景观分析。一是对疫苗接种后人体内产生的天然B细胞抗体库（来自本地大数据源）进行评估。二是对通过单细胞微流控技术分离出B细胞，并随后在酵母展示系统中重建表达的抗体库进行分析。该流程能够快速评估抗体库中不同克隆的功能特性，即其中和潜力。
快速分离强效中和抗体
上述分析流程使得研究人员能够从庞大的抗体库中，快速识别和分离出那些预测具有高亲和力、并可能针对关键中和表位的抗体克隆。这极大地缩小了需要进行繁琐实验验证的候选抗体范围。
体内验证筛选抗体的保护效力
研究的关键一步是体内功能验证。研究人员将在体外显示潜力的中和抗体，用于治疗感染了致命剂量SARS-CoV-2的转基因hACE2+小鼠。实验结果表明，通过此AI引导流程筛选出的抗体，能够有效促进感染小鼠的存活，证明了所筛选抗体具有强大的体内保护功能。
归纳研究的结论与讨论，本工作成功建立了一种由人工智能驱动、连接抗体序列与其功能特性的创新方法。通过开发RBD-AIM工具，研究者实现了仅凭序列信息即可高通量预测抗体结构表位和功能潜力的目标。应用此工具分析真实的免疫反应抗体库，并结合酵母展示与单细胞技术，能够高效评估抗体库的功能性生物多样性，并快速分离出强效的中和抗体。最终的动物实验有力验证了该流程所发现抗体的治疗潜力。这项研究的核心意义在于，它为解决抗体功能高通量鉴定的瓶颈问题提供了一个强大、高效的AI解决方案。它不仅适用于SARS-CoV-2，其方法论有望推广至其他传染病乃至癌症的抗体药物发现中，为未来治疗性抗体的快速开发和抗体库的深度功能解析开辟了新道路。
