《Nutrients》：Adipose Tissue Aging and Natural Interventions: Potential Roles of Polyphenols and Polysaccharides
Zhao-Jie Chen,
Zi-Yan Zhao,
Yi-Yi Chen,
Zhen-Chi Li and
Yong-Xian Cheng
编辑推荐：
这篇综述聚焦脂肪组织老化（ATA）的三大标志（氧化应激、慢性低度炎症、脂代谢失调），系统阐述了两大类天然产物——多酚与多糖如何通过调节Nrf2、NF-κB、AMPK等关键信号通路，发挥抗氧化、抗炎、代谢调控等多重效应，以延缓ATA及其相关疾病（如T2DM、CVD），为开发基于天然产物的营养与治疗策略提供了新视角。
脂肪组织老化：三大核心标志与系统性影响
脂肪组织不仅是能量储存器官，更是至关重要的代谢与内分泌器官，维持着全身能量稳态和器官间通讯。随着年龄增长，它会经历显著的结构重塑与功能衰退，其特征包括脂质代谢失调、慢性低度炎症、胰岛素敏感性降低以及脂肪因子失衡。这些变化不仅损害脂肪组织的生理完整性，还促进了多种年龄相关代谢疾病的发展，如2型糖尿病、动脉粥样硬化和非酒精性脂肪肝病。其核心病理特征可归纳为以下三个相互关联的标志：
- 1.
氧化应激与线粒体功能障碍：
氧化应激是脂肪组织老化的主要驱动因素。在白色脂肪组织（WAT）中，活性氧（ROS）过量积累与抗氧化防御能力下降相关，导致DNA损伤、脂质过氧化，并抑制脂肪来源干细胞（ASCs）的成脂分化能力，引发细胞衰老。在内脏脂肪组织（VAT）中，这种效应尤为显著。在棕色脂肪组织（BAT）中，衰老则主要表现为UCP1活性和线粒体呼吸功能下降，导致ROS生成过多，形成线粒体功能障碍与ROS积累的恶性循环，加速BAT“白色化”。
- 2.
慢性炎症：
慢性低度炎症，或称“炎性衰老”，是脂肪组织老化的另一个定义性特征，并且在WAT与BAT之间存在明显的异质性。在WAT（尤其是VAT）中，衰老导致衰老细胞的积累，它们通过衰老相关分泌表型（SASP）分泌TNF-α、IL-6等促炎细胞因子，激活NF-κB等通路，驱动巨噬细胞向促炎的M1表型极化，形成持续的炎性微环境。在BAT中，炎症更与UCP1功能受损、线粒体功能障碍和免疫细胞重塑相关。这些变化共同加剧了局部组织功能障碍和胰岛素抵抗。
- 3.
脂质代谢失调与脂肪因子分泌失调：
脂肪组织衰老还表现为脂质代谢的显著紊乱。在WAT中，衰老导致脂解受损、脂肪酸动员和氧化减少，造成脂质滞留和异位沉积。同时，脂肪因子分泌谱发生改变，如脂联素水平显著下降，而瘦素分泌失调。在BAT中，功能障碍主要表现为UCP1介导的产热性脂解减弱，以及FGF21等关键“Batokine”的分泌减少。这些内分泌改变，加上脂肪库的重新分布（如VAT扩张、BAT白色化），共同导致了全身性的脂毒性和年龄相关的代谢综合征。
天然干预的明星：多酚与多糖
面对脂肪组织老化的挑战，当前基于药物、热量限制等的干预策略存在局限性。近年来，多酚和多糖等天然产物因其来源广泛、生物安全性高及多靶点调节能力，成为抗衰老研究的热点。
多酚的调控作用：
多酚类化合物（如槲皮素、白藜芦醇、表没食子儿茶素没食子酸酯等）在延缓脂肪组织衰老方面展现出多方面的潜力。
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缓解氧化应激：多酚不仅可直接清除ROS，更能通过激活Keap1–Nrf2通路和SIRT1信号轴，上调SOD、HO-1等内源性抗氧化酶的表达，从而系统性增强细胞的氧化应激抵抗能力。
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抑制慢性炎症：多酚通过其酚羟基，干扰NF-κB、MAPK等关键炎症信号通路的激活，下调TNF-α、IL-6等促炎因子的表达，从而缓解脂肪组织的炎性衰老。
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调节脂质代谢与促进“棕色化”：多酚能通过激活AMPK等通路，抑制PPARγ、C/EBPα等成脂关键转录因子的活性，从而抑制脂肪生成。同时，它们还能激活β3-肾上腺素能受体–PKA–AMPK–PGC-1α轴，上调UCP1表达，促进白色脂肪向米色/棕色脂肪转化，增强能量消耗。
多糖的调控作用：
天然多糖（如灵芝多糖、枸杞多糖、褐藻糖胶等）则凭借其独特的大分子结构和免疫调节活性发挥作用。
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缓解氧化应激：多糖可通过其空间构象直接清除自由基，或通过螯合金属离子抑制芬顿反应。更重要的是，它们也能激活Keap1–Nrf2/HO-1通路，增强内源性抗氧化防御。
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抑制慢性炎症：多糖通过与Toll样受体（TLR）等模式识别受体相互作用，调节免疫-脂肪细胞串扰，影响巨噬细胞极化（如抑制M1型、促进M2型），重塑脂肪免疫微环境，从而抑制炎症。
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调节脂质代谢：多糖能在转录水平上下调PPARγ、SREBP-1c等脂生成关键调节因子，同时激活AMPK通路，促进ACC磷酸化，增强线粒体脂肪酸β-氧化，从而改善脂质代谢紊乱。
协同机制与未来展望
尽管多酚和多糖在分子结构和细胞作用方式上差异显著，但它们在调节脂肪组织衰老方面，共同汇聚于几个关键的分子靶点与通路：Keap1–Nrf2抗氧化轴、NF-κB炎症通路以及AMPK代谢中枢。这种机制的趋同性提示，两者联用可能产生互补或协同效应。例如，多酚激活的AMPK/SIRT1/Nrf2轴可为多糖介导的免疫调节提供代谢和转录支持；而多糖通过调节肠道菌群和肠屏障完整性，可能提高多酚的稳定性和生物利用度。
然而，将天然产物转化为临床适用的干预措施仍面临挑战。多酚存在生物利用度低、代谢快的问题；多糖则存在结构复杂、批次间差异大、靶向递送效率不高等瓶颈。未来的研究需要优化制剂策略、开发脂肪组织靶向的递送系统，并开展设计严谨的临床试验进行验证。整合多组学技术和系统药理学方法，阐明其协同作用的网络机制，将为开发基于天然产物的、精准对抗脂肪组织老化的营养与治疗策略奠定坚实基础。
