《Brain Research》：Prenatal stress history modifies adolescent stress effects on adult social behavior and basolateral amygdala GABAergic neurons with perineuronal nets
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发育应激对成年社会行为及杏仁核抑制性神经元突触网的影响机制研究。通过孕期和青少年期压力暴露的雄性大鼠模型，发现孕期压力可逆转青少年压力诱导的成年社会行为增强及蓝斑前海马抑制性神经元-突触网复合体数量减少趋势。证实发育期压力存在表观遗传交互作用，孕期压力通过调节神经可塑性改变青少年期压力的成年神经行为后果。
马克西娅·C·查韦斯（Marcia C. Chavez）| 杰西卡·T·特伦布雷（Jessica T. Tremblay）| 梅根·扎科夫斯基（Megan Zajkowski）| 玛丽亚·拉古萨（Maria Ragusa）| 玛德琳·M·琼斯（Madeline M. Jones）| 艾丽莎·R·惠利（Alyssa R. Whaley）| 特雷弗·M·庞德斯（Trevor M. Pounders）| 比利·Y·刘（Billy Y. Lau）| 卡琳·M·舒尔茨（Kalynn M. Schulz）
美国田纳西大学诺克斯维尔分校心理学系，地址：1404 Circle Dr, 诺克斯维尔, TN 37916
摘要
发展性压力是导致心理健康障碍的已知风险因素，但其背后的神经机制尚未完全明了。特别是杏仁核中的抑制性脑网络会因压力而受到破坏，并与压力相关的心理病理有关。本研究使用啮齿动物模型，探讨了产前和青少年时期的压力对成年后社交行为以及基底外侧杏仁核（BLA）中GABA能神经元及其周围神经周网（PNNs）的单独及联合影响。雄性和雌性大鼠分别在前产期（PS）、青春期（AS）或产前和青春期同时受到慢性可变压力（CVS）的影响。成年后，所有大鼠都与体重匹配的同性伴侣进行社交行为测试，并对其大脑进行GAD67染色以识别抑制性神经元，以及用Wisteria Floribunda Agglutinin染色来观察PNNs。研究发现，产前和青少年时期的压力对社交行为及BLA抑制性神经元均有显著交互作用：仅青春期压力会显著增加成年后的社交探索行为，而产前和青春期同时受压的大鼠则没有这种效应，表明产前压力可以防止青少年压力导致的成年后社交行为增加；在BLA中也有类似的结果。仅青春期压力会显著减少被PNNs包围的GAD67阳性神经元数量，而产前和青春期同时受压则没有这种趋势（p = 0.07）。总体而言，这些发现支持了一种发展性交互模型，即产前压力改变了青少年压力对BLA抑制性神经元及其周围神经周网以及成年后社交行为的影响。
引言
压力暴露会扰乱大脑的抑制性网络（Busler等人，2022年；Jie等人，2018年），并且这些网络与发育过程中经历的压力有关的精神健康障碍有关（Duman等人，2019年；Nuss，2015年）。例如，患有压力相关心理障碍的个体的杏仁核活动增强（Groenewold等人，2013年），这可能是由于抑制功能受损（Babaev等人，2018年；Nuss，2015年）。基底外侧杏仁核（BLA）是调节压力反应和焦虑相关及社交行为的关键神经网络区域（Hetzel和Rosenkranz，2014年；Lalumiere，2014年；Rosenkranz等人，2010年）。在成年啮齿动物中，BLA的抑制功能下降和/或兴奋性增加会减少社交探索行为（Asim等人，2024年；Paine等人，2017年；Rosenkranz等人，2010年；Sanders和Shekhar，1995年；Truitt等人，2007年）。先前的研究表明，压力引起的BLA兴奋是由于抑制调节减弱所致（Asim等人，2024年；Truitt等人，2007年）。重要的是，虽然成年后经历的压力通常会随时间减弱（Tran和Gellner，2023年），但产前或青少年时期的压力会导致行为发生长期甚至永久性的改变。暴露于产前或青少年压力的啮齿动物在成年后表现出更多的焦虑行为（P. R. Lee等人，2007年；Schulz等人，2011年；Schulz等人，2014年），同时杏仁核中的抑制功能标志物也有所下降（Albrecht等人，2017年；Tzanoulinou等人，2014年；Zhu等人，2018年）。本研究旨在通过探讨产前和青少年时期压力联合暴露对社交行为及BLA中抑制性神经元的影响，扩展先前的研究结果。
抑制性神经元的功能受神经周网（PNNs）的影响。PNNs是一种对压力敏感的细胞外基质结构，它们优先围绕抑制性神经元及其突触连接（Laham和Gould，2022年）。多项研究表明，PNNs通过限制新突触连接的形成和加强现有突触联系来调节和增强抑制性神经元的功能（Bosiacki等人，2019年；Favuzzi等人，2017年）。在成年后，酶法去除PNNs会降低海马体（Liu等人，2023年）以及内侧前额叶皮层（Carceller等人，2020年）、内嗅皮层（Christensen等人，2021年）和视觉皮层（Christensen等人，2021年；Lensj?等人，2017年；Liu等人，2023年）等大脑区域的抑制作用。迄今为止，只有少数研究探讨了青少年压力对PNNs的长期影响（Colodete等人，2024年；Page和Coutellier，2018年；Santos-Silva等人，2024年）。短期内，青少年时期的皮质类固醇暴露会减少被PNNs包围的BLA抑制性神经元的比例（Virakorn等人，2024年）；然而，这些青少年压力的影响是否持续到成年尚不清楚。同样，尽管产前压力会干扰GABA能神经元的发育（Lussier和Stevens，2016年；Stevens等人，2013年），但产前压力是否影响成年后PNNs的数量尚未在任何大脑区域得到研究，产前和青少年压力联合暴露的效应也未被探讨。因此，我们旨在研究产前、青少年以及产前和青少年压力联合暴露对BLA中GABA能神经元和PNNs的长期影响。
个体在一生中会经历多种压力源，但产前和青少年时期联合压力暴露的后果却鲜有研究。相比之下，产后压力源的累积健康风险在人类中已有充分记录（Bj?rkenstam等人，2015年；Evans等人，2013年；Felitti等人，1998年；Hanson等人，2016年），这与随着时间积累的压力导致的“allostatic load”概念一致（Gallo等人，2014年；McEwen和Stellar，1993年）。压力在产前和产后发育过程中可能产生不同的影响。根据预测性适应反应模型（Gluckman等人，2005年；Gluckman和Hanson，2004年），产前受压的动物在产后遇到类似条件时可能具有适应性优势。我们旨在区分产前和青少年压力对成年后社交行为和GABA能神经元的影响是累积的，还是产前压力改变了青少年压力效应。我们的研究结果支持这一模型，并表明产前压力可以防止青少年压力导致的成年后社交行为增加，并减轻青少年压力对BLA中GABA能神经元数量的负面影响。
部分内容摘录
动物
动物生活在12:12的光照/黑暗周期中，光照时间为每天07:00，饲养箱温度为21°C。所有动物均可自由摄取食物（2018 Teklad Global 18% Protein Rodent Diet，Harlan Laboratories Inc.，印第安纳波利斯，IN）和水。选取60只雄性和60只雌性Sprague Dawley大鼠进行实验。观察到阴道塞子的那天被定义为妊娠第0天。分娩后，食物和水每周更换一次。
产前压力暴露可防止青少年压力导致的社交行为增加
产前和青少年时期的压力共同影响了社交行为的总持续时间（图3A；F(1,133) = 9.58，p = 0.002，ηp2 = 0.071）。简单比较显示，与未受压对照组（NS）相比，青少年压力显著增加了动物探索伴侣的时间（图3A；平均差异AS vs. NS对照组 = 18.39秒，SE = 3.13，CI 95% [12.20至24.60秒]，p < 0.001）。此外，青少年时期受压的动物探索伴侣的时间也显著长于
讨论
本研究旨在确定产前和青少年发育期间经历的压力效应是叠加的，还是产前压力改变了青少年压力的影响。我们首次发现产前压力暴露可以消除青少年压力导致的成年后社交行为增加，并部分减轻青少年压力对BLA中GABA能神经元数量的负面影响。
资金来源
本研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health [MH113115]）和美国退伍军人事务部（United States Department of Veterans Affairs [1 IK2 BX001562-01]）的支持。
作者贡献声明
马克西娅·C·查韦斯（Marcia C. Chavez）：撰写初稿、方法论设计、实验实施、数据分析、概念构建。杰西卡·T·特伦布雷（Jessica T. Tremblay）：审稿与编辑、方法论设计。梅根·扎科夫斯基（Megan Zajkowski）：数据验证、实验实施、数据分析。玛丽亚·拉古萨（Maria Ragusa）：项目管理、方法论设计、实验实施。玛德琳·M·琼斯（Madeline M. Jones）：撰写、审稿与编辑、方法论设计、实验实施。艾丽莎·R·惠利（Alyssa R. Whaley）：撰写、审稿与编辑、方法论设计、实验实施、概念构建。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢Ansley Inscore和Isabella Rochford在脑成像方面的帮助，以及Krystiana Rego在数据录入方面的协助。同时，我们也非常感谢Arthur Jay Castaneda、Sierra Lawler和Krystiana Rego对本手稿提供的宝贵反馈。
