PFAS与脂肪细胞因子：解析它们在乳腺结节和乳腺癌风险中的作用

《Environmental Research》：PFAS and Adipokines: Decoding Their Roles in the Risk of Breast Nodules and Breast Cancer

PFAS混合暴露与乳腺疾病关联及脂肪细胞因子中介效应研究：病例对照分析显示PFAS（如PFUnDA、PFECHS）与乳腺癌风险显著相关（OR=1.13），而良性肿块关联不显著。脂肪细胞因子（瘦素/脂联素比值LAR）正向关联PFUnDA和PFECHS，提示其可能参与PFAS致乳腺癌的机制。

　　

徐梦雅|朱欣宇|刘洋洋|刘学珍|刘万璐|林白豪|郑玉玉|刘康|冯月|Nada Alhazmi|马胜涛|陈浩|白彦森|王汉汉

中国广州市番禺区新造广州医科大学公共卫生学院化学致癌研究所

摘要

全氟和多氟烷基物质（PFAS）被认为具有内分泌干扰作用，已被证实与乳腺癌的发生有关。然而，具体哪些PFAS化合物与良性乳腺结节和乳腺癌的发展有关联仍不清楚。脂肪因子在这些关联中的作用值得进一步研究。这项病例对照研究包括了127名良性乳腺结节患者、278名乳腺癌患者以及166名健康对照组。研究人员测量了10种PFAS、三种脂肪因子（脂联素、瘦素和抵抗素）以及瘦素与脂联素的比例（LAR）的血清浓度。通过基于分位数的g计算（QGcomp）方法，确定了与良性乳腺结节和乳腺癌相关的关键PFAS，并探讨了脂肪因子之间的相互作用和中介效应。PFAS暴露与乳腺癌风险增加有关[OR（95% CI）= 1.13（1.05, 1.22）]，而与良性乳腺结节的风险无关[OR（95% CI）= 1.02（0.86, 1.21）]。五种PFAS（PFOA、PFECHS、6:2Cl-PFESA、PFOS和PFUnDA）被确定为良性乳腺结节的风险因素，而六种PFAS（PFHpA、8:2Cl-PFESA、PFUnDA、PFECHS、PFNA和PFHxS）被确定为乳腺癌的风险因素。值得注意的是，PFUnDA和PFECHS被确定为这两种情况的潜在共同风险因素，它们与瘦素和LAR呈正相关，与脂联素呈负相关。PFUnDA与乳腺癌风险之间的关联在瘦素水平升高和LAR升高时显著增强（P = 0.029和0.028）。然而，未检测到脂肪因子参与的显著相互作用或中介效应（P> 0.05）。这些初步发现表明PFAS暴露与良性乳腺结节之间存在关联，并确定PFUnDA和PFECHS是良性和恶性乳腺病变的共同风险因素。脂肪因子似乎在这些关联中起作用。需要通过大规模前瞻性研究来进一步证实这些初步观察结果。

引言

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，也是癌症相关死亡的主要原因（Bray等人，2024年）。2022年，据估计有230万新病例，导致约66.6万人死亡（Arnold等人，2022年）。病理检查仍是乳腺癌诊断的金标准。然而，大部分病例在晚期才被发现，这表明迫切需要早期筛查。乳腺肿瘤的恶性程度与极致密的乳腺组织密切相关，这一关系主要通过X线乳腺摄影建立（Bodewes等人，2022年）。乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）根据乳腺组织成分对乳腺影像进行分类，广泛用于评估乳腺癌风险（Hari等人，2018年）。该系统已被证明能有效区分良性与恶性结节（Shia等人，2021年）。较高的BI-RADS分类与乳腺癌风险增加相关。为了减少乳腺癌的负担，有效的预防、早期检测和减轻不良后果的策略依赖于识别关键风险因素。

乳腺疾病受遗传、环境和生活方式因素的影响。激素失衡在乳腺异常的病理生理学中起着重要作用（De Roon等人，2018年），影响乳腺结节的发展和进展（Hargrove-Wiley等人，2023年）。内分泌干扰化学物质（EDCs）通过模仿或拮抗激素来干扰内分泌系统（Chen等人，2022年），这会破坏正常的激素信号传导，可能导致异常组织发育和癌症易感性增加（Wu等人，2022年）。近年来，全氟和多氟烷基物质（PFAS）因其内分泌干扰特性而受到广泛关注。实验和流行病学研究表明，PFAS暴露可能影响激素通路，对女性健康构成风险，包括乳腺癌（Chang等人，2024年）。多项队列研究评估了诊断前的PFAS暴露，发现某些PFAS与乳腺癌之间存在正相关（Chang等人，2024年；Dou等人，2024年；Feng等人，2022年；Mancini等人，2020年）。值得注意的是，体内和体外研究表明，PFAS暴露会干扰正常乳腺组织发育（Pierozan等人，2018年；White等人，2011年）。这引发了人们对PFAS在乳腺结节形成中作用的担忧。虽然尚未直接证明PFAS与乳腺结节之间的联系，但乳腺密度这一中间表型与PFAS暴露有关，提示可能存在关联（Ning等人，2024年）。此外，乳腺结节和乳腺癌具有共同的激素失调和组织重塑的病理生理机制（Sherman等人，2024年）。因此，识别这两种情况的共同PFAS相关风险因素可能有助于早期预防乳腺癌，尽管这些共同因素尚未得到充分探索。

PFAS导致乳腺疾病的机制尚未完全阐明。大多数EDCs与雌激素相关，可能促进乳腺上皮的生长，从而增加乳腺结节的发生概率，并可能促进乳腺组织的癌变（Rachoń，2015年）。同样，PFAS暴露被证明会干扰乳腺肿瘤中的雌激素生物合成和雌激素受体活性（Rickard等人，2022年）。此外，乳腺生物学涉及广泛的组织学变化和良性与恶性病变之间的相互作用（Weigelt等人，2009年），突显了病因和病理的复杂性。这强调了进一步研究PFAS暴露是否影响激素通路以及是否参与乳腺疾病的发生和进展的必要性。乳腺肿瘤周围的脂肪微环境显著影响肿瘤行为（Quail等人，2019年）。脂肪组织分泌的类激素分子脂肪因子在调节代谢和调节激素活性方面起着重要作用。它们可能通过促进癌细胞增殖、侵袭和转移来影响乳腺癌风险（Pham等人，2022年）。例如，循环中的瘦素和抵抗素水平升高被认为在乳腺癌中具有致癌作用（Wang等人，2021b），而脂联素似乎通过对抗雌激素驱动的增殖发挥保护作用（Morad等人，2014年）。然而，脂肪因子与乳腺结节之间的关系仍不清楚。此外，PFAS暴露与瘦素和脂联素等脂肪因子的表达改变有关（Shih等人，2022年）。这些观察表明PFAS暴露、脂肪因子信号传导和乳腺组织生物学之间存在复杂的相互关系，需要全面研究以澄清这些关系。这对于制定针对PFAS对乳腺健康不良影响的干预措施和治疗策略至关重要。

在这项研究中，我们调查了多种PFAS共同暴露与良性乳腺结节和乳腺癌风险之间的关联。我们旨在识别乳腺结节和癌症发展的独特和共同PFAS风险因素，并探讨脂肪因子在这些关联中的潜在作用。我们假设：1）乳腺结节和乳腺癌具有共同的和独特的PFAS风险特征；2）PFAS暴露、脂肪因子水平以及乳腺结节和乳腺癌风险之间存在剂量-反应关系；3）脂肪因子可能调节PFAS暴露对乳腺结节和乳腺癌风险的影响。

研究人群

我们在2023年1月至10月期间，从中山大学癌症中心（SYSUCC）招募了参与者进行了病例对照研究。乳腺癌病例是通过乳腺外科部门的病理数据库新诊断出的乳腺癌患者。良性乳腺结节病例是根据健康筛查中心（HSC）的影像报告确定的。健康对照组也来自

研究参与者特征及血清PFAS和脂肪因子水平分布

本研究包括166名健康对照组、127名良性乳腺结节病例和278名乳腺癌病例（表1）。与对照组相比，良性乳腺结节病例和乳腺癌病例的平均年龄较高（分别为33.7岁、37.2岁和50.4岁），已婚比例也较高（分别为58.4%、60.6%和84.2%），BMI也较高（分别为21.56 kg/m2、21.59 kg/m2和23.15 kg/m2）。此外，良性乳腺结节病例的患病率也较高

讨论

越来越多的证据表明PFAS暴露与乳腺癌有关，但其在良性乳腺结节中的作用尚不明确。我们的研究提供了初步证据，表明PFOA、PFECHS、6:2Cl-PFESA、PFOS和PFUnDA可能是良性乳腺结节的关键风险相关PFAS。虽然PFECHS和PFUnDA的关联在统计学上不显著，但它们都与脂肪因子水平（脂联素、瘦素和LAR）存在剂量-反应关系，并被确定为这两种情况的共同风险因素

结论

我们的研究了PFAS暴露与乳腺疾病之间的潜在联系。多种PFAS与乳腺癌风险增加显著相关。PFOA、PFECHS、6:2Cl-PFESA、PFOS和PFUnDA与良性乳腺结节之间的正相关但不显著，这可能是由于亚组样本量有限。尽管如此，这些初步证据表明存在值得进一步研究的潜在趋势。PFUnDA和PFECHS被认为是潜在的共同风险因素

作者贡献声明

白彦森：数据可视化、监督、方法学、资金获取、数据管理、概念构思。朱欣宇：监督、数据管理、概念构思。刘洋洋：方法学、数据管理。马胜涛：方法学、数据管理、概念构思。陈浩：数据可视化、监督、资金获取、数据管理。徐梦雅：撰写初稿、数据可视化、软件使用、调查、正式分析、数据管理。冯月：撰写、审稿与编辑。

未引用参考文献

Brown和Scherer，2023；Glaser和Dimitrakakis，2015；Hargrove-Wiley和Fingleton，2023；He和Feng，2013；Lipsky和Greenland，2022；Pham和Park，2022；Quail和Dannenberg，2019；Weigelt和Reis-Filho，2009。

数据可用性

数据可向作者索取。

利益冲突

作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

环境影响

全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与乳腺癌的发展有关。然而，它们对良性乳腺结节风险的影响以及具体哪些PFAS化合物与良性及恶性乳腺状况相关仍很大程度上未得到探索。我们的发现提供了初步证据，表明PFAS暴露是良性乳腺结节的风险因素。此外，PFUnDA和PFECHS被认为是良性和恶性乳腺的潜在共同风险因素

资助声明

本工作得到了国家自然科学基金（资助编号：82203998）、湖北省自然科学基金（资助编号：2021CFB188）、广州市科技项目（资助编号：G23151010）、广州市教育局科研项目（资助编号：202235417）、广州市科技项目（资助编号：2023A04J0560）以及广东省基础与应用基础研究基金（资助编号：2024A1515011958）的支持。

利益冲突声明

?作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们衷心感谢芝加哥大学科学传播专业的Audrey Kaye对本文的语言编辑工作。