《Acta Pharmaceutica Sinica B》：Targeting cytokine/chemokine signaling to convert immunologically cold tumors into hot: Emerging strategies in cancer immunotherapy
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这篇综述系统阐述了将免疫“冷”肿瘤（低免疫浸润、免疫抑制性肿瘤微环境）转化为“热”肿瘤的前沿策略。文章聚焦于细胞因子/趋化因子信号通路，探讨了其失调如何塑造“冷”表型，并详细介绍了三种核心疗法：工程化细胞因子/趋化因子、纳米颗粒靶向递送系统以及联合治疗。这些策略旨在重塑肿瘤微环境，增强免疫细胞浸润，从而克服当前免疫疗法的局限性，代表了癌症免疫治疗领域的未来发展重点。
癌症免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂(ICI)，已经成为肿瘤治疗的基石。然而，一种被称为“冷”肿瘤的恶性肿瘤类型，却对这种疗法反应不佳，构成了临床上的重大挑战。与“热”肿瘤（免疫炎症表型）不同，“冷”肿瘤的特征是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)密度低、干扰素-γ(IFN-γ)基因特征缺失、关键趋化因子（如CXCL9、CXCL10、CXCL11）水平低下。这种“冷”表型的形成，源于一系列复杂的免疫逃逸机制，而细胞因子和趋化因子在其间扮演了关键角色。
机制：免疫“冷”肿瘤的逃逸之道
“冷”肿瘤通过多种途径躲避免疫系统的攻击。首先，是抗原提呈受损。肿瘤细胞常通过下调主要组织相容性复合体(MHC) I类分子，或抗原处理机制缺陷，来减少肿瘤抗原被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别。其次，免疫细胞浸润匮乏是“冷”肿瘤的标志。这通常与趋化因子信号减弱（如CXCL9/10水平低）、物理屏障形成（如癌症相关成纤维细胞(CAF)分泌的致密细胞外基质(ECM)）以及肿瘤血管功能异常有关，这些因素共同阻碍了CTL等效应细胞向肿瘤内部的迁移。第三，肿瘤微环境(TME)中存在由免疫抑制性细胞因子（如白细胞介素-10(IL-10)和转化生长因子-β(TGF-β)）主导的微环境，它们会抑制免疫细胞的活化和功能。最后，免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）的上调，通过诱导T细胞耗竭，进一步削弱了抗肿瘤免疫反应。
破局之道：靶向细胞因子/趋化因子信号通路
鉴于细胞因子/趋化因子是调控免疫细胞功能、迁移和沟通的核心信使，靶向这些通路成为将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的关键策略。目前的研究主要聚焦于三个互补的层面。
1. 工程化细胞因子/趋化因子
为了克服天然细胞因子系统毒性大、半衰期短等缺点，研究人员开发了多种工程化改造版本。例如，在IL-2家族中，研究者开发了如Neo-2/15等毒性降低的突变体，以及聚乙二醇化修饰的bempegaldesleukin (NKTR-214)，旨在选择性激活效应T细胞而非调节性T细胞(Treg)。IL-15超激动剂N-803 (ALT-803)已获批用于治疗卡介苗无反应的非肌层浸润性膀胱癌。在趋化因子方面，表达CXCL9/10的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)等策略，能主动将T细胞募集到肿瘤部位，克服浸润障碍。
2. 纳米颗粒靶向递送系统
为了实现细胞因子/趋化因子的肿瘤靶向递送，减少全身毒性，纳米颗粒平台展现出巨大潜力。脂质纳米颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米颗粒、壳聚糖基载体等系统，可以将药物精准运送到肿瘤组织，在局部释放高浓度药物，从而在提高疗效的同时减轻副作用。这些递送系统为实现IL-12等高毒性但高效能的细胞因子的临床应用提供了可能。
3. 理性的联合疗法
单一疗法往往难以攻克“冷”肿瘤的多重防线，联合策略成为必然选择。最核心的思路是将细胞因子/趋化因子调控与免疫检查点抑制剂联用。例如，通过给予IL-12、IL-15、IFN-γ等促炎细胞因子，或增强CXCL9/10-CXCR3轴信号，可以先将“冷”肿瘤“加热”——即促进效应T细胞的活化和向肿瘤的募集。这些被招募和活化的T细胞会高表达PD-1，此时再使用抗PD-1/PD-L1疗法，便能有效解除抑制，实现“1+1>2”的协同效应。此外，靶向免疫抑制性通路（如阻断CCL2-CCR2轴以减少髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的募集）或物理屏障（如使用TGF-β抑制剂减轻ECM纤维化）的疗法，也常与上述策略联用，从多维度重塑肿瘤微环境。
展望：挑战与未来方向
尽管靶向细胞因子/趋化因子的策略前景广阔，但仍面临诸多挑战。细胞因子网络的复杂性和多效性使得精准调控异常困难，可能引发意料之外的副作用或耐药。个体间和肿瘤类型间的巨大异质性要求治疗方案必须高度个性化。此外，如何将临床前研究中有希望的发现有效转化为临床实践，并找到可靠的预测性生物标志物来筛选最可能获益的患者，是未来发展的关键。未来的研究需要更深入地理解不同肿瘤微环境中细胞因子/趋化因子网络的精确图谱，开发更智能的递送和调控技术，并通过精心设计的临床试验验证这些联合策略的疗效与安全性。最终目标是为每一位“冷”肿瘤患者量身定制一套能够将其肿瘤成功“加热”的免疫治疗组合拳。
