《Medical Care》：Association between systemic immune-inflammatory index and circadian syndrome: Data from NHANES 2005 to 2018
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本项大型横断面研究深入探讨了系统免疫炎症指数（SII）与昼夜节律综合征（CircS）的关联。研究表明，CircS患者的SII水平显著升高，且SII是CircS的独立正相关风险因素（OR=1.25）。该关联在低体重指数（BMI）、低体力活动、患有心血管疾病（CVD）或癌症的人群中尤为显著。这提示SII或可作为监测和早期干预CircS的潜在生物标志物。
文章内容总结
1. 引言
昼夜节律，即我们体内接近24小时的生物钟，调控着睡眠-觉醒周期、新陈代谢、免疫功能等多种生理过程。当这种节律因夜间光照、社交时差、轮班工作等因素而长期紊乱时，就可能引发一种称为“昼夜节律综合征”的慢性状态。昼夜节律综合征是一个包含代谢综合征核心组分（如高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病）并整合了抑郁症和睡眠不足（每日<6小时）等新元素的综合概念。它被认为是比传统代谢综合征更能概括现代慢性病病因的模型，与心血管疾病、糖尿病等密切相关。
另一方面，系统免疫炎症指数是一个综合了中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数的复合炎症指标（计算公式为：血小板计数?×?中性粒细胞计数/淋巴细胞计数）。它已被证实与多种疾病的预后和发生风险相关，包括某些恶性肿瘤、糖尿病肾病、银屑病等。尽管有研究提示SII与代谢综合征相关，但其与更广泛的昼夜节律综合征之间的关联尚不明确。鉴于SII的易获取性和低成本，以及CircS日益增长的公共卫生负担，本研究旨在利用美国国家健康与营养调查的大规模人群数据，深入探讨SII与CircS之间的关系。
2. 研究方法与人群特征
本研究数据来源于2005年至2018年的美国国家健康与营养调查。通过严格的纳入排除标准（如年龄≥20岁、非孕妇、关键变量数据完整等），最终从70,190名初始参与者中筛选出23,148人进入最终分析。其中，有6,133人被诊断为昼夜节律综合征。
研究人员对昼夜节律综合征的定义基于7个组分，包括腰围升高、高血压、高密度脂蛋白胆固醇降低、高甘油三酯、空腹血糖升高、自我报告的短睡眠（<6小时/天）以及抑郁症状。当个体同时满足其中至少4个条件时，即被判定为患有CircS。SII则通过血液检测获得血小板、中性粒细胞和淋巴细胞计数后计算得出。
对入组人群的基线特征分析显示，与未患CircS的参与者相比，CircS患者呈现出一些显著特征：他们平均年龄更大，女性占比更高。在健康指标方面，他们的体重指数、平均血小板体积、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿酸、血清钾、血清肌酐以及SII水平均显著更高。在社会经济与行为因素上，CircS群体的教育水平、家庭收入贫困比和体力活动水平普遍更低，而吸烟者和饮酒者的比例更高。此外，充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风和癌症的患病率在CircS组中也显著更高。
3. 研究核心发现
3.1. SII与CircS存在显著正相关
通过构建三个逐步调整混杂因素的逻辑回归模型，研究清晰地揭示了SII与CircS风险之间的正相关关系。
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在未调整任何因素的模型1中，SII（经对数转换后，记为lnSII）每增加一个单位，患CircS的风险增加31%。
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在调整了年龄、性别和种族的模型2中，风险增加30%。
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即使在完全调整了人口学特征、社会经济状况、行为因素（吸烟、饮酒）、BMI、体力活动及多种疾病史的模型3中，这种关联依然显著且稳健：lnSII每增加一个单位，患CircS的风险增加18%。
为了更直观地展示这种关联，研究者将SII按四分位数进行分组分析。结果显示，与SII最低的四分位数组相比，SII最高的四分位数组患CircS的风险在完全调整模型下增加了25%。这些结果一致表明，更高的SII水平与更高的CircS患病风险独立相关。
3.2. 关联呈线性剂量-反应关系
为了探究SII与CircS之间是否存在非线性关联，研究者使用了限制性立方样条模型进行分析。结果发现，两者之间存在显著的总体关联，但这种关联模式是线性的，并未发现明显的非线性转折点。这意味着SII水平的升高与CircS风险的增加大致呈比例关系，没有明显的“阈值效应”或“饱和效应”。
3.3. 亚组分析揭示特定高风险人群
为了了解这种关联在不同特征人群中的稳定性，研究进行了深入的亚组分析。分析按年龄、性别、种族、体力活动水平、BMI、是否患心血管疾病和癌症进行了分层。
结果显示，SII与CircS的正相关关系在低体力活动、低BMI、患有心血管疾病或癌症的亚组中表现得尤为显著。一个有趣的现象是，在BMI较低的人群中，这种关联反而更强。研究者推测，这可能是因为体重减轻会影响中性粒细胞功能，从而减弱异常的炎症反应，导致基线SII水平较低。因此，即使SII发生轻微的波动，也可能在CircS的发展中引发更显著的变化。
然而，交互作用检验表明，所有这些分层因素（如年龄、性别等）与SII之间不存在显著的交互作用。这意味着，尽管在某些亚组中关联的强度看起来不同，但这种差异在统计学上可能并不足以说明SII的作用机制在这些亚组中存在本质区别。
4. 讨论与展望
本研究首次在大规模人群样本中证实了系统免疫炎症指数与昼夜节律综合征之间存在独立的正相关。这一发现将炎症与生物钟紊乱联系了起来，为理解CircS的病理生理机制提供了新视角。潜在的机制可能涉及多个方面：首先，已知的炎症标志物如C反应蛋白、白介素-6与昼夜节律紊乱有关。其次，睡眠障碍可通过激活核因子-κB等通路加剧炎症反应。动物实验也表明，前列腺素D2在昼夜节律紊乱诱导的炎症中起关键作用。此外，正常睡眠动态调节的下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统也可能是潜在的调节通路。
从公共卫生和临床实践角度看，这一发现具有重要意义。鉴于现代社会普遍存在的夜间光照、社交时差和轮班工作，昼夜节律紊乱非常普遍。SII作为一种易于获取、成本低廉且无创的血液指标，显示出作为CircS早期筛查和风险分层工具的潜力，尤其是在已识别出的高风险人群（如低体力活动者、低BMI者、心血管疾病或癌症患者）中。通过监测SII，临床医生或可更早地识别出CircS高风险个体，从而及时采取干预措施。
干预措施可以围绕“时间医学”展开，例如利用光线疗法、定时锻炼和饮食调整来帮助校准生物钟。规律的身体活动本身就可以作为“授时因子”，帮助重置紊乱的生物钟。某些饮食成分（如茶多酚）也可能通过调节肠-肝-脑轴来改善节律紊乱。此外，外源性褪黑素受体激动剂也是潜在的治疗选择。
当然，本研究也存在一些局限性。其横断面设计无法确定SII与CircS之间的因果关系，是SII升高导致了CircS，还是CircS引发了炎症状态，仍需前瞻性队列研究来验证。其次，睡眠数据依赖于自我报告，可能不如多导睡眠图客观准确。未来研究需要纳入更多客观测量指标，并控制更多潜在的混杂因素。
5. 结论
综上所述，这项基于美国国家健康与营养调查数据的研究表明，系统免疫炎症指数与昼夜节律综合征的风险呈正相关，即SII水平越高，患CircS的风险越大。这种关联在低体力活动、低体重指数、患有心血管疾病或癌症的人群中更为明显。该研究提示，SII有望成为一个用于CircS早期识别和风险评估的实用生物标志物，为这一日益普遍的现代健康问题的预防和管理提供了新的思路。
