《Frontiers in Oncology》：A blood-biomarker based CTC-ALRI score predicts recurrence in hepatocellular carcinoma patients following curative resection
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这篇研究开发并验证了一种新型的血液预后评分系统CTC-ALRI，它整合了循环肿瘤细胞（CTCs）和天门冬氨酸氨基转移酶-淋巴细胞比值指数（ALRI），在预测肝细胞癌（HCC）根治性切除术后复发方面，相较于传统指标（AFP、肿瘤大小）和现有模型（BCLC、TNM等）展现出更优的预测性能，为临床提供了可及、经济的风险分层工具，有望指导个体化监测与辅助治疗策略。
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤和第三大癌症相关死亡原因。尽管根治性切除术是早期HCC患者的基石治疗手段，但术后复发（尤其是两年内的早期复发）仍然是临床主要挑战，严重限制了长期生存。因此，识别能够早期、准确预测复发的新型可靠生物标志物至关重要。
当前用于预测HCC复发的传统临床病理指标（如甲胎蛋白AFP、肿瘤大小、微血管侵犯MVI）其预测性能有限。近年来，基于影像组学或基因组学的方法虽然显示出更高的准确性，但由于对专用设备、技术、高昂成本和较长分析周期的依赖，在临床实践中广泛应用受限。相比之下，基于血液的生物标志物模型具有微创、经济、可及性强、可重复性好等突出优势，其中循环肿瘤细胞（CTCs）和系统性免疫炎症指数最具代表性。
本研究为一项回顾性研究，旨在评估循环肿瘤细胞（CTCs）和天门冬氨酸氨基转移酶-淋巴细胞比值指数（ALRI）在HCC根治性切除患者中的预后价值，并开发一种整合这两种互补生物标志物的新型综合评分系统，以提升术后复发预测能力。
研究人群与方法
研究纳入了2019年1月至2023年7月期间在河北医科大学第四医院接受根治性切除术的160名HCC患者。通过免疫磁珠负性富集结合免疫荧光原位杂交（imFISH）的Cyttel方法检测术前外周血中的CTCs，CTC计数≥1定义为阳性。ALRI为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）与淋巴细胞计数的比值。通过ROC曲线分析确定ALRI等指标的预测复发最佳截断值。基于多变量Cox回归分析确定的无复发生存期（RFS）独立预测因素，构建了CTC-ALRI评分：CTC阴性（<1）且ALRI低（<18）为0分；CTC阳性（≥1）或ALRI高（≥18）其中一项为1分；两项均为阳/高则为2分。通过Kaplan-Meier分析、Cox回归、逻辑回归、受试者工作特征（ROC）曲线和时间依赖性一致性指数（C-index）评估预后性能。此外，还通过Fine-Gray竞争风险模型评估肝内和肝外复发的累积发生率，并通过24个月界标分析评估对早期（≤24个月）和晚期（>24个月）复发的预测价值。
研究结果
患者中位年龄为60岁，51.25%小于60岁，男性占76.88%。多变量Cox回归分析将基线ALRI和CTC确定为RFS的独立预测因子，并用于开发CTC-ALRI评分。复发性随评分组别升高而逐步增加：0分、1分和2分组的复发率分别为24.00%、52.11%和84.38%。中位RFS也相应逐步缩短：0分组未达到，1分组为39.2个月，2分组仅为9.2个月。Cox回归和逻辑回归分析均证实CTC-ALRI评分是RFS和HCC复发的独立预测因子。
CTC-ALRI评分与丙氨酸氨基转移酶（ALT）、AST和AFP水平显著相关，表明其与肝功能障碍和肿瘤负荷有关。在不同肿瘤大小和巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期的亚组分析中，较高的CTC-ALRI评分均一致与较短的RFS相关，凸显了其稳健的预后价值。
竞争风险分析揭示了CTC、ALRI和CTC-ALRI评分对复发模式的特异性预测价值。CTC阳性状态（≥1）与更高的肝内复发累积发生率显著相关，而ALRI升高（≥18）则与更高的肝外复发累积发生率显著相关。CTC-ALRI综合评分则同时对肝内和肝外复发均显示出显著的区分能力，表明其比任一单独标志物能捕获更广泛的复发风险谱。界标分析表明，所有三种生物标志物均与早期（≤2年）和晚期（>2年）复发显著相关，CTC-ALRI评分在整个随访期间均表现出优越的区分能力。
在预测性能比较中，术前CTC-ALRI评分在预测一年和两年复发方面的曲线下面积（AUC）分别为0.725和0.729，超过了AFP、肿瘤大小等传统因素，也优于包括ERASL模型、韩国模型、SSCLIP评分系统、AJCC TNM分期系统和BCLC分期系统在内的现有成熟模型。时间依赖性C-index分析进一步验证了CTC-ALRI评分在整个随访期内优于其他传统模型的区分能力。
此外，对46名患者的组织样本分析显示，Ki-67增殖指数随CTC-ALRI评分升高而逐步增加，且组间差异具有统计学意义，这为CTC-ALRI评分的预后价值提供了生物学验证，表明其反映了肿瘤的增殖能力。
讨论与结论
尽管HCC的手术技术和围手术期管理取得了长足进步，但术后复发仍是改善患者预后的主要瓶颈。本研究表明，将反映肿瘤播散的循环肿瘤细胞（CTCs）与反映肝脏损伤和全身炎症/免疫状态的天门冬氨酸氨基转移酶-淋巴细胞比值指数（ALRI）相结合，能够提供多维度的疾病生物学视角。由此构建的CTC-ALRI评分作为一种整合性生物标志物，显示出优越的术后复发预测性能，并可作为HCC患者根治性切除术后无复发生存期（RFS）的独立预后因素。
从临床角度看，CTC-ALRI评分为风险分层监测和治疗策略提供了实用工具。评分0分的患者可采用标准监测方案；1分患者需加强监测；而2分患者（复发率高达84.38%，中位RFS仅9.2个月）则应考虑早期辅助干预。作为一种仅依赖于两项常规实验室检查参数的评分系统，CTC-ALRI评分具有客观、便捷、微创和临床可及性广的优势，有望在HCC患者的风险分层、指导个体化治疗策略和优化术后监测方面发挥重要的临床潜力。未来的多中心前瞻性研究将进一步验证本结果，并评估该评分指导治疗改善高危患者预后的实际效用。
