《Frontiers in Neurology》：Association of elevated circulating GDF15 and risk in acute retinal artery occlusion
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本文前瞻性评估了血清生长分化因子15 (GDF15) 水平与视网膜动脉阻塞 (RAO) 的关联。研究发现RAO患者血清及房水GDF15水平显著升高，且与甘油三酯 (TG)、血糖 (Glu) 同为RAO的独立危险因素。ROC曲线分析显示，由GDF15、TG、Glu、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-ch)、中性粒细胞 (Neu) 和甘油三酯-葡萄糖 (TyG) 指数组成的多参数模型诊断效能 (AUC=0.922) 显著优于单一指标，凸显了GDF15作为RAO潜在生物标志物及组合诊断新策略的价值。
引言
视网膜动脉阻塞 (RAO) 是一种表现为突发性、无痛性单眼视力丧失的关键眼科急症，发病率约为每年每10万人1-2例。RAO通常由中央或分支视网膜动脉 (CRAO或BRAO) 的微栓塞阻塞引起，在4.5小时内即可导致不可逆的视力损害。RAO与缺血性卒中共享高血压、糖尿病和心血管疾病等血管危险因素，但其早期识别和有效治疗方法匮乏，凸显了寻找可靠生物标志物以实现早期诊断和干预的迫切性。
生长分化因子15 (GDF15) 是属于转化生长因子-β (TGF-β) 超家族的应激反应性细胞因子，在炎症、缺氧和氧化应激反应中上调。鉴于其在血管和神经退行性通路中的双重作用，GDF15已成为近期RAO研究的一个引人注目的候选对象。
材料与方法
本研究为横断面研究，纳入2021年6月至2023年10月期间在武汉大学人民医院新诊断为RAO的122名患者。通过倾向评分匹配，将105名RAO患者与105名年龄和性别相匹配的健康对照者进行比较。血清和房水GDF15浓度通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 试剂盒进行定量。通过单变量和多变量分析评估RAO的危险因素，并使用限制性立方样条模型评估GDF15与RAO风险之间的非线性关联。采用受试者工作特征 (ROC) 曲线分析评估GDF15及其他指标的诊断性能。
结果
GDF15水平升高与RAO患者的独特临床特征
结果显示，RAO患者血清GDF15水平显著高于健康对照组 (中位数：587.89 pg/mL vs. 331.54 pg/mL, p < 0.001)。在房水样本中，RAO患者的GDF15水平也显著升高，约为白内障患者的5倍 (653.9 pg/mL vs. 129.8 pg/mL)。在一项单侧RAO小鼠模型 () 中，也验证了血清GDF15水平 (442.8 pg/mL vs. 81.21 pg/mL) 显著升高，支持了GDF15与RAO的临床关联。
血清GDF15与人口统计学和临床参数的关联
多变量逻辑回归分析确定甘油三酯 (TG)、血糖 (Glu) 和GDF15水平是RAO的独立危险因素。具体而言，较高的TG水平与RAO风险增加显著相关 (OR = 11.988, 95% CI: 3.726–38.568, p < 0.001)。升高的Glu (OR = 3.663, 95% CI: 1.699–7.897, p = 0.001) 和GDF15水平 (OR = 1.004, 95% CI: 1.002–1.005, p < 0.001) 也分别与RAO风险独立相关。
单变量斯皮尔曼线性回归分析进一步评估了GDF15与临床参数的关系。血清GDF15水平与Glu (R = 0.38, p < 0.001) 和TG (R = 0.20, p < 0.001) 呈显著正相关。相反，GDF15与估算肾小球滤过率 (eGFR) (R = -0.44, p < 0.001) 和TyG指数 (R = -0.29, p < 0.001) 呈负相关。这些发现表明，在RAO患者中，GDF15升高与葡萄糖-脂质代谢失调和肾功能损害密切相关。
血清GDF15水平与RAO风险的逻辑回归和非线性关联
根据血清GDF15浓度将参与者分为四分位数。在完全调整的模型中，与最低四分位数 (Q1) 的个体相比，最高四分位数 (Q4) 的个体发生RAO的风险显著增加，OR达到65.69 (95% CI: 6.71–643.26)。限制性立方样条模型 () 分析显示，循环GDF15水平与RAO风险之间存在正相关的剂量-反应关系，支持了GDF15可作为RAO发展的独立且非线性风险标志物。
GDF15及其他变量用于RAO诊断的ROC曲线分析
为了评估血清GDF15及相关临床变量在识别RAO患者中的诊断性能，进行了ROC曲线分析。血清GDF15的曲线下面积 (AUC) 为0.748，具有良好的诊断效用。当GDF15与其他生物标志物 (包括Glu、TG、HDL-ch、Neu和TyG指数) 整合成一个组合预测模型时，诊断准确性显著提高，AUC达到0.922，这表示其具有出色的判别能力。
讨论
本研究首次系统评估了血清GDF15水平与RAO发病率的关联，结果证实了其在RAO患者中显著升高，并与疾病风险呈剂量依赖性正相关。这一发现不仅验证了GDF15作为RAO无创生物标志物的潜在效用，也揭示了其在反映疾病严重程度方面的可能价值。
RAO患者房水中GDF15升高幅度远超血清，这提示其升高可能不仅来源于血液循环，也可能源于局部视网膜神经节细胞 (RGCs) 的表达和分泌。研究表明，GDF15在缺血或缺血再灌注损伤后，可以在血管平滑肌细胞和RGCs中上调表达。鉴于GDF15已被证实可直接抑制RGCs凋亡，其在RAO病程中与RGCs的相互作用值得深入研究。
本研究发现GDF15与血糖 (Glu)、甘油三酯 (TG) 水平正相关，而与估算肾小球滤过率 (eGFR) 和TyG指数负相关。这表明在RAO患者中，GDF15的升高与潜在的葡萄糖-脂质代谢紊乱和肾功能损害（可能继发于高血糖引起的微血管病变和炎症）相关。甘油三酯 (TG)、血糖 (Glu) 和GDF15水平均是RAO的独立危险因素，提示它们可能通过共同的代谢和血管病理生理途径协同作用，增加RAO风险。
RAO不仅是急性眼科急症，也被视为严重心脑血管事件（如心肌梗死和卒中）的潜在早期指标。作为一种公认的应激反应细胞因子，GDF15是糖尿病、高血压、卒中等一系列代谢和心血管疾病的生物标志物。因此，RAO患者中GDF15水平的升高，可能不仅仅是局部视网膜缺血损伤的标志，更可能反映了与心血管风险增加相关的更广泛的全身性病理状态，即一种以应激反应增强和血管功能障碍为特征的系统性状况。
结论
本研究结果表明，RAO患者的血清GDF15水平显著升高，且在多变量分析中与RAO风险独立相关，支持了其作为潜在生物标志物的应用价值。将GDF15与TG、Glu、HDL-ch、Neu和TyG指数等常规临床指标相结合，可构建出诊断性能优越的组合模型 (AUC=0.922)，这为RAO的早期识别和风险评估提供了一种新的、高效的策略。
