《Frontiers in Oncology》：Development and validation of an online predictive model for biochemical recurrence after radical prostatectomy in elderly patients
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本文开发并验证了一个专为老年患者设计的列线图模型，该模型整合了格里森评分、淋巴结转移、精囊侵犯和游离前列腺特异性抗原四个关键临床指标，以预测前列腺癌根治术后的生化复发。研究表明，此模型在内部和外部验证集中均表现出优异的区分度、校准度和临床净效益，其配套的在线工具为老年患者术后个性化风险评估和辅助决策提供了实用资源。
1 引言
前列腺癌是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率随年龄显著增加。根据《中国老年前列腺癌诊疗专家共识》，年龄≥65岁的患者被定义为老年前列腺癌患者。根治性前列腺切除术是局限性前列腺癌的主要根治性治疗手段，但术后生化复发率高达20%至50%。生化复发是疾病进展的关键指标，与远处转移和癌症特异性死亡风险升高密切相关。因此，准确识别术后生化复发高危人群至关重要。
然而，现有的生化复发预测模型主要基于全年龄段人群开发，未能充分考虑老年患者生理储备下降、合并症负担增加等年龄特异性特征，其适用性有限。本研究利用中国西南地区两家医疗中心的数据，旨在开发并验证一个专门针对老年患者的生化复发预测列线图，并创建配套的在线工具，以提高其临床可及性。
2 材料与方法
2.1 研究对象选择
本研究是一项回顾性队列研究。初始队列纳入了2015年至2022年间两家中心接受根治性前列腺切除术的450名年龄≥65岁的前列腺癌患者，并按7:3的比例随机分为训练集和内部验证集。另有一个包含175名符合相同入选标准患者的外部验证队列。研究获得了伦理委员会的批准。
2.2 变量选择
研究共纳入了21个潜在的预测变量，包括年龄、体重指数、糖尿病、高血压、吸烟史、饮酒史、病理T分期、格里森评分、淋巴结转移、骨转移、神经周围侵犯、手术切缘阳性、精囊侵犯、中性粒细胞-淋巴细胞比值、白蛋白-碱性磷酸酶比值、营养风险指数、系统免疫炎症指数、游离前列腺特异性抗原、总前列腺特异性抗原、游离/总前列腺特异性抗原比值和乳酸脱氢酶。所有实验室指标均定义为术前最近一次的测量值。
生化复发的定义为术后连续两次血清总前列腺特异性抗原水平≥0.2 ng/mL。
2.3 统计分析
采用单因素和多因素Cox回归分析来识别生化复发的独立预后因素。基于确定的独立因素构建预测列线图。通过时间依赖性受试者工作特征曲线、校准曲线、决策曲线分析和Kaplan-Meier曲线评估模型的性能。所有统计分析均使用Python和R软件进行。
3 结果
3.1 患者特征
最终分析共纳入625名患者。在450名患者的初始队列中，生化复发率为25.4%。在整个队列中，患者的中位年龄为72.0岁，77.0%的患者为T1-T2期疾病，67.5%的患者格里森评分≤7。
3.2 生化复发的单变量和多变量Cox分析
单因素Cox回归分析筛选出8个与无生化复发生存显著相关的变量。多因素Cox回归分析最终确定了四个生化复发的独立危险因素：格里森评分>7、淋巴结转移、精囊侵犯和游离前列腺特异性抗原。
3.3 预后列线图模型
基于上述四个独立因素，构建了预测老年前列腺癌患者根治术后2年、3年和5年无生化复发生存的列线图。在训练集中，该模型预测2年、3年和5年无生化复发生存的曲线下面积分别为0.857、0.915和0.916，表现出优异的区分能力；在内部验证集中，相应的曲线下面积分别为0.810、0.846和0.856，表现良好；在外部验证集中，曲线下面积分别为0.698、0.679和0.715，显示出可接受的区分度。
校准曲线显示，在多个时间点和数据集中，模型预测概率与实际观测结果之间具有良好的一致性。决策曲线分析证实，该模型在预测2年、3年和5年生化复发时，在广泛的阈值概率范围内均能提供显著的临床净效益，优于“治疗所有患者”或“不治疗任何患者”的默认策略。
3.4 预后模型的年龄分层表现
将整个队列按年龄分层后评估模型性能，结果表明，在65-69岁、70-74岁和≥75岁三个年龄亚组中，模型均保持了稳定的区分能力和良好的校准，证实了其在不同老年亚组中预后价值的稳健性。
3.5 与CAPRA-S和Kattan术后模型的比较
与广泛使用的CAPRA-S模型和Kattan术后模型相比，本研究开发的模型在训练集、内部验证集和外部验证集中均显示出更优的区分能力。
3.6 风险分层模型
根据列线图总分的中位数将患者分为低风险组和高风险组。Kaplan-Meier分析显示，两组之间的无生化复发生存期存在统计学显著差异，低风险组的无生化复发生存期显著更长。对于高风险患者，建议及时启动辅助前列腺床放疗并加强PSA监测，以优化其预后。
3.7 在线预测工具
为了便于临床应用，研究团队开发了一个在线工具，可自动计算患者的个性化无生化复发生存概率，并支持早期识别高危个体。
4 讨论
本研究开发并验证了一个专门针对老年前列腺癌患者根治术后的生化复发预测列线图。模型整合的格里森评分、淋巴结转移、精囊侵犯和游离前列腺特异性抗原四个指标，均具有明确的生物学和临床意义。格里森评分是评估肿瘤侵袭性的基石。淋巴结转移是系统扩散的标志。精囊侵犯是局部晚期疾病的标志。而将游离前列腺特异性抗原确立为独立预测因子是本模型的一个关键特征，它可能比总前列腺特异性抗原更能反映老年患者中肿瘤特异性的风险。
本研究的创新性在于其人群特异性和生物标志物优化。与现有的全年龄段模型相比，本模型专门针对老年人群，并引入了在此人群中具有更佳鉴别潜力的游离前列腺特异性抗原，从而实现了预测准确性的针对性提升。
研究也存在一些局限性，包括回顾性设计可能带来的偏倚、数据来源的地理局限性，以及未能纳入PSA动力学等动态参数。未来的研究需要在国际队列中进行前瞻性验证，并考虑纳入更多动态变量以进一步完善模型。
5 结论
总之，本研究成功开发并验证了一个专为老年前列腺癌患者量身定制的生化复发预测列线图。该模型性能稳健，临床实用性强，为这一特定人群的术后个体化管理提供了一个定量工具。
