一例携带新型MPIG6B纯合无义突变的先天性骨髓纤维化：扩展疾病谱系与长期自然史

《Annals of Hematology》：MPIG6B-related thrombocytopenia and myelofibrosis: A case report

针对罕见遗传性骨髓衰竭症——先天性骨髓纤维化(cMF)的分子机制与长期临床管理难题，本研究通过对一例长达24年病程的中国男性患者的深入分析，确定了其由新型MPIG6B基因(c.420T>A, p.Y140X)纯合无义突变致病。该病例不仅扩充了MPIG6B相关疾病的临床表现，也为此突变在非近亲婚配人群中的长期自然史提供了关键见解。患者经艾曲波普(eltrombopag)与达那唑(danazol)联合治疗后获得临床稳定。

　　

在血液学领域，先天性骨髓纤维化（cMF）是一种极为罕见的遗传性骨髓衰竭性疾病，全球报告病例不足百例。与成人中常见的、由JAK2、CALR或MPL体细胞突变驱动的原发性骨髓纤维化（PMF）不同，cMF主要与MPL、VPS45、RBSN等基因的种系突变相关。近年来，巨核细胞和血小板抑制性受体基因MPIG6B（又称G6B）被确认为新的致病基因。然而，关于MPIG6B突变导致的cMF的临床谱系，尤其在非近亲婚配人群中的长期自然病程，人们所知甚少。为了填补这一知识空白，并为临床诊断与治疗提供参考，研究人员开展了一项深入的病例研究，相关论文发表在《Annals of Hematology》上。

为了解答上述问题，研究人员对一名具有典型症状的26岁中国男性患者进行了系统性研究。采用的关键技术方法包括：1）全面的临床与实验室检查（血常规、外周血涂片、骨髓穿刺与活检）；2）影像学评估（腹部超声）；3）全外显子组测序，以识别致病基因突变并筛查经典骨髓纤维化相关基因（JAK2, MPL, CALR）；4）骨髓活检样本的HE和PAS染色，用于评估骨髓纤维化程度和细胞形态。本研究为单中心病例报告，研究对象为单一患者。

研究结果

临床和实验室检查结果：患者有长达24年的反复鼻衄和血小板减少病史。体格检查发现轻度脾大。实验室检查显示严重血小板减少（18 × 10⁹/L），外周血涂片显示红细胞大小不均、粒细胞百分比增高、淋巴细胞减少和血小板显著减少。骨髓穿刺显示增生活跃，但巨核细胞严重减少（全片仅见6个）且产板功能受损。骨髓活检显示广泛的MF-3级纤维化（骨髓纤维化3级）。腹部超声证实轻度脾大和肝脏回声增强。

基因分析：基因检测发现了一个纯合的MPIG6B无义突变（c.420T>A, p.Y140X）。全外显子组测序排除了与经典MF相关的JAK2、MPL和CALR突变。由于经济限制，未对父母进行检测。

诊断和治疗：在排除其他血液系统恶性肿瘤后，患者被诊断为与MPIG6B突变相关的cMF。治疗包括住院期间使用一天艾曲波普（eltrombopag）和七天达那唑（danazol）的疗程，出院后继续使用曲安奈德约半个月。该方案带来了适度的血液学改善，随访计数显示白细胞为6.75 × 10⁹/L，血红蛋白为126 g/L，血小板计数从18 × 10⁹/L增至22 × 10⁹/L。鉴于其目前的临床稳定性，未考虑进行造血干细胞移植（HSCT）。

结论与讨论：本研究报道了一例携带新型MPIG6B纯合无义突变（c.420T>A, p.Y140X）的中国男性患者长达24年的诊断历程。该病例扩展了MPIG6B相关疾病的临床和表型谱，并为此致病性变异在非近亲婚配人群中的长期自然史提供了宝贵见解。MPIG6B编码的G6b-B蛋白是一个关键的抑制性受体，通过其免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）负向调节血小板生成和活化。MPIG6B功能丧失导致巨核细胞生成和血小板生成障碍，最终引发骨髓纤维化和血小板减少，这一表型在基因敲除小鼠模型中得到重现。关于MPIG6B突变导致MF的确切机制尚不完全清楚，可能涉及从发育不良的巨核细胞释放转化生长因子-β等促纤维化细胞因子，或由自身免疫过程触发的持续炎症刺激骨髓基质细胞分泌细胞因子。

截至目前，全球已报告了13种致病性MPIG6B变异，涉及28名患者，大多数病例来自近亲婚配家庭。本病例的临床表现与既往报告一致，包括儿童期发病、反复黏膜皮肤出血、血小板减少、脾大、外周血涂片显示异形红细胞症以及骨髓活检显示不同程度的MF。值得注意的是，包括本病例在内，所有4例报告的携带c.420T>A突变的患者均为中国人，提示该等位基因频率在中国人群中可能更高，这一假设需要通过发现更多病例来验证。

目前，cMF的管理依赖于输血、皮质类固醇、免疫抑制剂和HSCT等支持性治疗。在已接受或计划接受HSCT的8名患者中，3名携带c.61_6111dup/c.61_6111dup基因型，3名携带c.420T>A突变，表明不同突变可能影响表型严重程度。HSCT仍然是唯一可能治愈的干预措施，但权衡其风险与收益以及确定移植的最佳时机，是未来研究面临的重大挑战。

此外，种系MPIG6B突变是否会增加髓系肿瘤的风险目前尚不清楚。世界卫生组织（WHO）分类第5版将“具有种系易感性的髓系肿瘤”列为一个独立类别，其中包括与RUNX1、ANKRD26和ETV6等基因相关的、涉及既有血小板疾病的易感综合征。仅有一例报告了同时存在MPIG6B和ASXL2突变的骨髓增生异常综合征（MDS）病例。鉴于病例数量有限且随访不足，目前仍难以确定种系MPIG6B突变是否会增加髓系恶性肿瘤的风险。

本研究存在一定局限性，最重要的是无法对患者的血小板进行详细的表型特征分析，例如表面受体表达、活化标志物或功能测定。未来的研究有必要系统性地纳入此类血小板表型分析，以全面阐明G6b-B缺陷的病理生理学谱系。

总之，本病例研究描述了一例中国男性患者携带MPIG6B纯合突变（c.420T>A）的长病程，扩展了与该基因相关的已知表型谱。鉴于该疾病的罕见性及其进展为症状性MF的潜力，提高认知、早期识别和定期监测至关重要。