《Frontiers in Immunology》：The role of JAK3 and TEC family kinases in vitiligo pathogenesis
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这篇综述聚焦于自身免疫性皮肤病——白斑病的发病新机制。文章系统梳理了遗传、氧化应激与自身免疫等多因素如何协同导致黑素细胞破坏，并重点解析了JAK/STAT与TEC家族激酶信号通路在驱动细胞因子风暴、T细胞激活及疾病维持中的核心作用。文中还详述了针对这些通路（如JAK1/2抑制剂鲁索替尼乳膏、JAK3/TEC双重抑制剂利特西替尼等）的新兴靶向疗法，为白斑病的治疗开启了精准干预的新篇章。
免疫失调如何导致白斑病
白斑病是一种以皮肤、毛发或两者色素脱失为特征的自身免疫性疾病。其发病机制复杂，涉及遗传因素、环境触发因素、氧化应激以及对黑素细胞的自身免疫反应。在白斑病患者中，受到应激的黑素细胞会释放损伤相关分子模式，从而触发抗原呈递细胞的活化，进而导致能对自身黑素细胞特异性抗原作出反应的CD8+T细胞成熟与激活。这些细胞被募集到黑素细胞周围，产生以I型细胞因子干扰素-γ为主的多种细胞因子，与成纤维细胞、黑素细胞和角质形成细胞结合，诱导免疫细胞向皮损处募集的恶性循环。
在皮损周围的皮肤中，活化的树突状细胞和CD8+T细胞产生干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-12和白介素-13等细胞因子，这些因子诱导角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞产生C-X-C基序趋化因子配体9/10/11、C-C基序趋化因子配体5和CCL18等趋化因子。干扰素-γ与CXCL9/10及C-X-C基序趋化因子受体3之间的正反馈回路，是白斑病发病过程中持续炎症和自身免疫反应的关键因素。这些趋化因子进一步诱导免疫细胞活化，并减少黑素细胞黏附，下调与色素沉着相关的基因，最终导致黑素细胞凋亡。
JAK/STAT与TEC家族激酶信号通路的作用
上述多种信号分子主要通过JAK/STAT和TEC家族激酶通路发挥作用。JAK/STAT通路是细胞内信号转导通路，在所有细胞类型中均有表达。JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2四个成员。与主要在造血细胞中表达的JAK3不同，JAK1、JAK2和TYK2在全身组织中广泛表达。在白斑病中，干扰素-γ等细胞因子驱动JAK/STAT和TEC通路，导致趋化因子产生增加、黑素细胞反应性免疫细胞募集、黑素细胞黏附降低、黑素细胞凋亡增强以及疾病再激活。
特别是JAK3，它与γc受体（共同伽马链受体）相关联，该受体被白介素-2、白介素-4、白介素-7、白介素-9、白介素-15和白介素-21这6种细胞因子共享。这些细胞因子，尤其是白介素-2家族（白介素-2、白介素-7、白介素-15），激活并维持组织驻留记忆T细胞，促进黑素细胞凋亡和疾病活动性的维持。
TEC家族激酶成员是胞质酪氨酸激酶，在造血细胞的多种细胞内信号过程中发挥作用，五个成员包括TEC、布鲁顿酪氨酸激酶、白介素-2诱导的T细胞激酶、静息淋巴细胞激酶和骨髓酪氨酸激酶。在白斑病中，ITK可能在CD8+T细胞的成熟中发挥作用。当抗原呈递细胞感知自身抗原并将其呈递给T细胞受体时，会导致ITK活化，进而引发T细胞成熟、分化和增殖的级联反应。抑制ITK可在体外破坏CD8+T细胞诱导的干扰素-γ分泌。因此，靶向JAK3和TEC家族激酶可能是治疗白斑病的可行策略。
靶向JAK/STAT和TEC家族激通路的新兴疗法
历史上，白斑病的靶向治疗选择很少，常见疗法包括局部或口服皮质类固醇、局部钙调神经磷酸酶抑制剂以及光疗。随着对白斑病免疫发病机制理解的深入，针对关键分子的新疗法正在开发中。
目前，局部JAK1/2抑制剂鲁索替尼乳膏已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准，用于治疗包括面部受累在内的非节段型白斑病。其他多种靶向疗法正处于不同的临床开发阶段：
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利特西替尼：一种口服、选择性双重抑制剂，可同时抑制JAK3和TEC家族激酶，已获批治疗严重斑秃，并正在开展针对非节段型白斑病的III期临床试验。研究表明，它能显著降低与免疫信号和炎症相关的生物标志物。
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乌帕替尼：一种口服JAK1抑制剂，在II期临床试验中显示能使非节段型白斑病成人的面部和身体皮损重新色素沉着。
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波伏西替尼：一种口服选择性JAK1抑制剂，在IIb期临床试验中对非节段型白斑病显示出疗效。
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巴瑞替尼：一种口服JAK1/2抑制剂，在一项II期临床试验中，与窄谱中波紫外线联合使用，疗效优于安慰剂联合光疗。
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氘可来昔替尼：一种口服TYK2抑制剂，正在开展针对非节段型白斑病的II期临床试验。
此外，其他靶向与JAK/STAT通路相关细胞因子的疗法也处于研究中，如口服泛JAK抑制剂SYHX1901、静脉注射的白介素-15抑制剂AMG 714、皮下注射的白介素-15抑制剂TEV-53408以及静脉注射的I型干扰素抑制剂阿尼鲁单抗。
证据缺口与展望
与斑秃或特应性皮炎等其他自身免疫性疾病类似，白斑病由于其潜在的病理机制和不可预测的病程，可能需要长期治疗。在开发和评估针对JAK/STAT和TEC家族激酶通路的新疗法时，也需要解决相关的知识缺口。
值得注意的是，需要专门在白斑病治疗人群中评估与长期使用相关的潜在安全性问题。基于对类风湿关节炎患者使用JAK抑制剂的研究，监管机构曾警告JAK抑制可能与感染、恶性肿瘤、血栓栓塞事件等风险增加有关。然而，白斑病等自身免疫性皮肤病与其他自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）在临床表现、病理生理、合并症等方面存在差异，可能改变JAK抑制剂的安全性特征。局部外用鲁索替尼乳膏的长期研究未报告严重的治疗相关不良事件，在斑秃和特应性皮炎患者中进行的系统性JAK/TEC激酶抑制短期和长期研究也显示其通常耐受性良好。未来针对白斑病患者的长期口服/系统性JAK或TEC家族激酶抑制研究，将进一步阐明其特有的安全性特征。
此外，评估接受靶向治疗的白斑病患者长期疗效的研究，将提供目前缺乏的其他证据，例如疗效的持久性；而对临床试验之外患者的评估，将使医疗保健提供者了解停止和重新开始治疗的影响。
总结
总而言之，新近证据表明JAK/STAT和TEC家族激酶通路在白斑病的发病机制和疾病维持中起着关键作用。尽管目前尚无针对白斑病的靶向系统性疗法获批，但对这些通路如何影响发病机制的深入理解，催生了治疗白斑病的新兴靶向疗法。随着这些靶向治疗长期安全性和有效性数据的不断涌现，它们有望为白斑病患者开启靶向治疗的新时代。
