《Frontiers in Aging Neuroscience》：The role of healthy lifestyle in the association between hepatic fibro-inflammation and steatosis and brain aging—a cross-sectional study
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本研究探讨了肝脏脂肪含量（通过质子密度脂肪分数PDFF量化）和肝脏纤维炎症（通过铁校正T1 mapping/cT1量化）与大脑预测年龄差（brain-PAD，一种反映大脑整体健康的神经影像学标记物）之间的关联。结果显示，显著的肝脏脂肪堆积（PDFF ≥ 5.5%）和纤维炎症（cT1 ≥ 800 ms）均与更高的brain-PAD（即大脑加速衰老）相关，且纤维炎症是更强的驱动因素。研究进一步发现，这些关联在男性及高心脏代谢负担人群中更为显著，但可能被健康的生活方式（定义为不吸烟、不饮酒或适度饮酒、高体力活动水平）所削弱，表明肝脏-大脑轴的损伤存在可干预的潜在靶点。
引言
与脂肪变性肝病（steatotic liver disease, SLD）相关的慢性肝病（chronic liver disease, CLD）发病率在过去十年中持续上升。SLD在无症状人群中普遍存在，尤其在肥胖、糖尿病和高脂血症患者中，并可进展为肝脏炎症、纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。最新研究表明，不仅SLD的存在，肝脏脂肪的堆积也与大脑和心脏结构的重塑相关。大脑在能量和葡萄糖代谢中作用关键，其易损性与肝脏健康共享风险因素和机制，这引发了人们对“肝脑轴”相互作用日益增长的兴趣。多项大脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）研究已证明，SLD与大脑萎缩和白质高信号（white matter hyperintensity, WMH）相关，而SLD与认知能力下降和痴呆之间的关系仍存争议。这些不一致性可能源于SLD的病理异质性。以纤维炎症为特征的脂肪性肝炎，与单纯的肝脏脂肪变性相比，与更严重的疾病进展相关。值得注意的是，炎症过程介导了肝脏脂肪与大脑健康之间的联系，SLD诱导的肝脏炎症可激活大脑小胶质细胞和炎性细胞因子，最终导致神经退行性变。因此，相较于肝脏脂肪，肝脏纤维炎症可能是导致脑损伤的主要驱动力。
机器学习方法为利用大脑MRI数据估算大脑年龄提供了重要机会。相较于传统的大脑结构评估，大脑年龄估计能够捕捉大脑结构变化的复杂模式及各脑区间的相互作用。预测脑龄与实际年龄之间的差值被称为“大脑预测年龄差（brain-Predicted Age Difference, brain-PAD）”，它是大脑整体健康的标志物。Brain-PAD反映了神经解剖结构的异常，并与死亡、认知能力下降和痴呆风险增加相关。近期一项研究记录显示，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）与大约4.2年的大脑衰老相关。然而，考虑到CLD人群的异质性，环境因素和遗传易感性可能影响SLD、纤维炎症与brain-PAD之间的关联。各种可改变的生活方式行为，如进行规律的体力活动、避免吸烟和酗酒，与大脑衰老的减速相关。尽管如此，健康的生活方式是否能减轻SLD或纤维炎症的不良影响仍不确定。同样重要的是，目前尚不清楚肝脏纤维炎症是否比肝脏脂肪堆积是驱动大脑衰老更为关键的因素。
为填补这些空白，本研究利用英国生物样本库（UK Biobank）大型人群数据集提供的详细神经影像和肝脏影像数据，对肝脏脂肪、纤维炎症与大脑衰老之间的关系进行了全面调查。我们分别使用铁校正T1 mapping（iron-corrected T1 mapping, cT1）和质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）来量化肝脏纤维炎症和脂肪变性，它们是这两种病理状况的可靠替代标志物。同时，我们开发了一个基于多模态神经影像数据的机器学习模型来估计大脑年龄。具体目标为：① 检验SLD和纤维炎症在大脑衰老中的驱动作用；② 探索性别、遗传易感性和心脏代谢负担是否修饰了这些关联；③ 评估这些关联是否在男性和高心脏代谢负担人群中更显著，但在具有健康生活方式选择的个体中被削弱。
材料与方法
本研究基于UK Biobank，最终分析样本包含19,566名基线时无痴呆及其他神经系统疾病的成年人参与者。肝脏脂肪含量和纤维炎症分别通过基于肝脏MRI扫描得出的PDFF和cT1进行量化。PDFF ≥ 5.5%表明存在显著的脂肪变性肝病，cT1 ≥ 800 ms是检测显著纤维炎症的临床阈值。大脑年龄则通过一个基于1079个大脑MRI表型的机器学习模型进行估算，并计算得到brain-PAD。健康生活方式被定义为从不吸烟、不饮酒或轻度/中度饮酒（根据英国指南，≤ 2单位/天，即16克/天），以及高水平的体力活动。通过多元线性回归模型评估PDFF、cT1与brain-PAD的关联，并分析性别、心脏代谢负担、生活方式、APOE基因型和阿尔茨海默病相关多基因风险评分（polygenic risk score, PRSAD）对这些关联的修饰效应。
结果
参与者基线特征分析显示，4,634人（23.7%）存在显著的SLD（PDFF ≥ 5.5%），938人（4.8%）存在显著的纤维炎症（cT1 ≥ 800 ms）。与SLD或高纤维炎症相关的个体更有可能是男性，教育程度较低，吸烟率更高，体力活动水平更低，酒精摄入量更多，居住在更贫困的地区，并且血压、BMI和brain-PAD更高。
模型分析结果显示，在控制了人口统计学、社会经济、生活方式、BMI、心脏代谢负担等多种协变量后，PDFF ≥ 5.5%和cT1 ≥ 800 ms均与更高的brain-PAD显著相关。当PDFF和cT1被同时纳入同一模型时，两者的关联仍然显著，但PDFF的效应被削弱，而cT1的关联性更强，表明纤维炎症是驱动大脑衰老的更重要因素。限制性立方样条分析显示，PDFF、cT1与brain-PAD之间存在正相关关系，且这种关联在达到临床阈值后增长更快。
分层与联合暴露分析揭示了重要的修饰效应：
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性别与心脏代谢负担：肝脏脂肪和纤维炎症与更高brain-PAD的关联在男性中更为显著。在高心脏代谢负担（≥ 2个危险因素）的个体中，这种关联也更强。
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遗传易感性：APOE ε4携带者中，肝脏脂肪和纤维炎症与brain-PAD的关联有增强趋势。在联合暴露分析中，APOE ε4携带者且cT1 ≥ 800 ms的人群，其brain-PAD最高。
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健康生活方式的关键调节作用：这是本研究的核心发现之一。肝脏脂肪和纤维炎症与更高brain-PAD的关联，仅在生活方式不理想（非最优）的个体中具有统计学显著性。在联合暴露分析中，健康生活方式显著削弱了高PDFF和高cT1对brain-PAD的不利影响。具体而言，对于PDFF ≥ 5.5%的个体，拥有最优生活方式者的平均brain-PAD为0.88年，而不理想生活方式者为1.58年。对于cT1 ≥ 800 ms的个体，最优生活方式者的平均brain-PAD为0.97年，而不理想生活方式者为1.87年。总体来看，健康生活方式能使PDFF ≥ 5.5%或cT1 ≥ 800 ms个体的brain-PAD降低约0.7-0.9年。
一系列敏感性分析，包括排除已知其他肝病或过量饮酒者、使用代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）替代SLD、进一步调整腰围或内脏脂肪、在不同年龄组进行分析，均未改变主要结论。此外，PDFF和cT1均与标准化的白质高信号体积（WMH）增加相关，而cT1与WMH的关联在拥有健康生活方式选择的个体中不再显著。中介分析表明，BMI和心脏代谢负担分别介导了cT1与brain-PAD关联的23.3%和21.0%，以及PDFF与brain-PAD关联的32.3%和37.3%。
讨论
本研究发现，肝脏脂肪变性（PDFF）和肝脏纤维炎症（cT1）均与更高的brain-PAD正相关，且cT1的关联性更强。这表明纤维炎症活动可能比单纯的肝脏脂肪能更好地捕捉与大脑衰老相关的病理生理过程。使用临床相关阈值估算，cT1 ≥ 800 ms与brain-PAD增加约1.09年（相对风险增加约3-10%）相关，而PDFF ≥ 5.5%与brain-PAD增加约0.40年（相对风险增加约1-4%）相关。本研究首次揭示了肝脏纤维炎症与大脑年龄之间的关联，该关联独立于腰围、肝脏脂肪和内脏脂肪。值得注意的是，cT1与更高brain-PAD的关联在PDFF < 5.5%的个体中更强，且当cT1被纳入模型时，肝脏脂肪与大脑衰老的关联被显著削弱，这表明纤维炎症，而非肝脏脂肪，是驱动大脑衰老的主要因素。幸运的是，早期的肝脏纤维炎症是可逆的，锻炼和健康饮食等生活方式干预与其减轻相关。因此，对大脑健康的潜在益处为旨在促进肝脏健康的生活方式治疗提供了额外动力。
研究还发现，肝脏脂肪和纤维炎症与brain-PAD的关联在男性及高心脏代谢负担个体中更强，凸显了CLD、性别和心脏代谢因素在影响大脑健康方面复杂的相互作用。最重要的发现之一是，健康的生活方式行为（不吸烟、适度饮酒、高体力活动）削弱了肝脏脂肪和纤维炎症对brain-PAD的影响，这为通过生活方式干预保护大脑健康提供了直接证据。
血管损伤可能是肝脑轴的潜在机制。异常的肝功能可能通过多种机制影响大脑健康。一方面，肝脏中过度的脂肪堆积可诱导肝细胞应激，导致细胞死亡并释放肝因子或细胞因子，进而促进肝脏和全身性炎症。此类炎症过程可能不仅加速肝病进展，还可能破坏外周β-淀粉样蛋白（Aβ）清除，从而加剧阿尔茨海默病相关病理，表明肝脑关系可能是双向的。鉴于横断面研究的设计，本研究发现显示的是相关性而非因果关系，反向因果关系的可能性也应被考虑。例如，大脑衰老，特别是阿尔茨海默病中的Aβ积累，可能通过神经内分泌和激素调节影响代谢途径，从而导致肝脏脂肪沉积、代谢失调和肝纤维化的发展。这种反向通路可能在肝病进展中发挥重要作用，其中大脑衰老相关的代谢紊乱可能增加肝脏负担，促进慢性全身性和肝脏炎症，并可能形成恶性循环。
结论
肝脏脂肪堆积和纤维炎症与加速的大脑衰老相关，其中纤维炎症是关键驱动因素。这些关联在男性和高心脏代谢负担个体中更为显著，但在拥有健康生活方式选择的个体中可能被削弱。鉴于SLD和纤维炎症是可逆的，如果本研究发现在前瞻性研究和临床试验中得到验证，则可能提示预防和治疗SLD及纤维炎症可带来包括潜在的大脑功能保护在内的显著的肝外益处。
