《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of disease-modifying oral drugs in treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: systematic review and network meta-analysis
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本综述通过网状Meta分析，系统比较了多种口服疾病修正疗法（DMT）在治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）中的疗效与安全性。结果显示，在降低年复发率（ARR）方面，西尼莫德（Siponimod, SIP, 2 mg）疗效最优；在因不良事件停药（DAE）方面，芬戈莫德（Fingolimod, FIN, 0.25 mg）显示出相对优势。研究为RRMS的个体化治疗方案选择提供了循证依据。
引言：不断演进的RRMS口服疗法
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种累及中枢神经系统的慢性炎症性脱髓鞘疾病，全球每年影响约280万人，带来沉重的健康经济负担。其中，约80-85%的患者在首次诊断时为复发缓解型多发性硬化（Relapsing-Remitting MS, RRMS），其特点是神经功能障碍急性加重（复发）与部分缓解交替出现。
疾病修正疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs）已成为RRMS治疗的核心策略，旨在减少复发、延缓残疾进展。在众多DMTs中，口服疾病修正药物因其服用便捷，显著提高了患者的治疗依从性。目前可用的口服DMTs作用机制多样，主要包括：嘧啶合成抑制剂（如特立氟胺Teriflunomide, TER）、S1P受体调节剂（如芬戈莫德Fingolimod, FIN、泊尼莫德Ponesimod, PON、奥扎莫德Ozanimod, OZA、西尼莫德Siponimod, SIP）、Nrf2激活剂（如富马酸二甲酯Dimethyl Fumarate, DMF）、嘌呤类似物（如克拉屈滨Cladribine, 2-CdA）以及多靶点免疫调节剂（如拉喹莫德Laquinimod, LAQ）。然而，不同口服DMTs之间头对头比较的研究匮乏，因此，本研究采用网状Meta分析（Network Meta-Analysis, NMA）方法，系统比较已上市口服DMTs治疗RRMS的相对疗效与安全性。
方法：严谨的系统评价与网状合并
本研究遵循PRISMA指南，在PROSPERO平台注册。系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane临床试验注册库，时间截至2025年7月31日。根据PICOS原则设定纳入排除标准：研究对象为RRMS成人患者；干预措施为指定的口服DMTs；对照为安慰剂或其他活性治疗；研究设计为随机对照试验（RCT）。主要结局指标是年复发率（Annualized Relapse Rate, ARR）和导致停药的不良事件（Adverse events leading to discontinuation, DAE），次要结局包括不良事件（Adverse Events, AE）、严重不良事件（Serious Adverse Events, SAE）以及磁共振成像（MRI）上的活动性T1和T2病灶。
两位研究者独立进行文献筛选、数据提取和方法学质量评价。采用Cochrane偏倚风险评估工具。统计分析方面，首先进行传统的配对Meta分析，评估异质性。随后，在频率学框架下进行随机效应模型的网状Meta分析，通过累积排序概率曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking Curve, SUCRA）对干预措施进行排序。通过全局不一致性检验、环不一致性检验和节点劈裂法评估模型的一致性，并绘制比较校正漏斗图评估发表偏倚。
结果：疗效与安全性的多维图谱
研究概况与质量
最终共纳入15项RCTs，涉及14,869名参与者。所有研究均报告了正确的随机序列生成和分配隐藏方法，实施了盲法，提供了完整的结局数据，总体偏倚风险较低。
主要结局：疗效与安全性的排序
在降低ARR方面，网状Meta分析结果显示，西尼莫德（2 mg）、芬戈莫德（0.5 mg）、克拉屈滨（3.5 mg/kg）、富马酸二甲酯（240 mg，每日两次）、拉喹莫德（0.6 mg）以及醋酸格拉替雷（20 mg）均显著优于安慰剂。根据SUCRA排序，标准治疗方案的疗效从优到劣依次为：西尼莫德 2 mg（SUCRA = 86.9%）> 芬戈莫德 0.5 mg（SUCRA = 72.6%）> 克拉屈滨 3.5 mg/kg（SUCRA = 65.2%）> 富马酸二甲酯 240 mg BID（SUCRA = 63.1%）> 泊尼莫德 10 mg（SUCRA = 61.1%）> 泊尼莫德 20 mg（SUCRA = 42.9%）> 醋酸格拉替雷 20 mg（SUCRA = 34.4%）> 拉喹莫德 0.6 mg（SUCRA = 30.5%）> 西尼莫德 0.5 mg（SUCRA = 26.9%）> 干扰素β-1a（SUCRA = 25.5%）> 安慰剂（SUCRA = 14.2%）。值得一提的是，拉喹莫德 0.3 mg是疗效最差的干预措施（SUCRA = 10.1%）。
在安全性指标DAE方面，拉喹莫德 0.6 mg与安慰剂相比显示出统计学差异。SUCRA排序显示，在安全性方面最佳和最差的干预措施分别是芬戈莫德 0.25 mg（SUCRA = 83.1%）和西尼莫德 10 mg（SUCRA = 3.1%）。需注意，芬戈莫德0.25 mg和西尼莫德10 mg均为探索性给药方案，非临床批准的标准剂量。
次要结局：更多维度的审视
在MRI活动病灶方面，非标准方案富马酸二甲酯 240 mg每日三次在减少活动性T1病灶方面显著优于安慰剂。在不良事件（AE）方面，安慰剂与拉喹莫德 0.6 mg、克拉屈滨 3.5 mg/kg、富马酸二甲酯 240 mg BID以及西尼莫德 2 mg相比存在差异，提示后者可能存在安全性顾虑。在严重不良事件（SAE）方面，安慰剂与西尼莫德 0.5 mg存在显著差异。
一致性与偏倚评估
主要结局ARR和DAE的全局不一致性检验、环不一致性检验及节点劈裂法结果均显示模型一致性良好，直接比较与间接比较结果可合并。比较校正漏斗图显示发表偏倚可能性较低。
讨论：优势、局限与未来方向
本研究通过整合直接与间接证据，对不同口服DMTs进行了比较和排序。结果证实西尼莫德（2 mg）在降低ARR方面具有优越疗效，这可能与其独特的防止突触神经变性和促进髓鞘再生的药理机制有关。研究也系统梳理了各类药物的核心安全监测要求，如使用西尼莫德和泊尼莫德前需进行心电图监测，克拉屈滨需监测肝肾功能等。
本研究也存在一定局限性。部分研究样本量较小，可能影响结果精确性；少数结局指标存在异质性，可能与患者种族、不良反应判定标准差异有关；部分次要结局指标数据存在缺失或变异；多数研究随访期相对较短，可能影响对RRMS这种慢性病的长期疗效和安全性评估。
未来研究可通过开展大规模、多中心RCT，延长随访时间，并探索药物在特殊人群（如儿童、老年人、共病患者）中的疗效和安全性，以及联合用药方案，为RRMS患者提供更多治疗选择。方法学上可采用更先进的统计模型（如贝叶斯网状Meta分析）以提高结果可靠性。
结论：为个体化治疗提供证据
本网状Meta分析表明，在降低RRMS患者年复发率方面，西尼莫德（2 mg）是疗效最优的治疗干预；在因不良事件停药方面，芬戈莫德（0.25 mg）显示出相对安全优势，但该剂量为探索性方案，不应作为常规临床用药依据。研究严格区分了临床批准的标准剂量与探索性非标准剂量，为制定RRMS个体化治疗方案、卫生主管部门决策以及药物研发提供了循证参考。尽管存在局限，期待未来高质量研究能进一步完善RRMS治疗的循证体系。
