《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》：Biologics Use in Eosinophilic Lung Disease: Controversies and Consensus
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本文针对慢性嗜酸性肺炎、变应性支气管肺曲霉病等罕见嗜酸性肺病长期依赖大剂量口服糖皮质激素、毒性显著的治疗困境，系统回顾了靶向IL-5、IL-4Rα、IgE等通路的生物制剂应用的现有证据，探讨了其在替代或减少激素依赖、降低疾病复发风险方面的潜力与挑战，为该领域临床决策提供了重要参考。
在呼吸医学领域，有一类相对罕见但危害不小的疾病，它们有一个共同特征：嗜酸性粒细胞在肺部异常聚集。例如慢性嗜酸性肺炎、变应性支气管肺曲霉病和高嗜酸性粒细胞综合征等。长期以来，治疗这些疾病的“王牌”药物是口服糖皮质激素。然而，这把“双刃剑”虽然能有效控制炎症，但长期大剂量使用带来的副作用，如代谢紊乱、骨质疏松、感染风险增加等，常常让医生和患者陷入两难困境。随着医学界对激素毒性认识的加深，如何减少对口服糖皮质激素的依赖，成为亟待解决的临床难题。
庆幸的是，在生物制剂时代，我们对2型炎症的复杂机制有了更深的理解。特别是在中重度哮喘的治疗中，靶向关键细胞因子的生物制剂（如抗IgE、抗IL-5/IL-5Rα、抗IL-4Rα等）取得了巨大成功，显著降低了患者的激素用量、减少了急性发作、改善了肺功能。那么，一个自然的想法出现了：这些针对2型炎症通路的“精确制导武器”，能否也被用来治疗其他同样以嗜酸性粒细胞为效应核心的罕见肺病，从而将患者从长期激素治疗的副作用中解放出来？
这正是由Luis Pérez de Llano、Ian Pavord、Njira Lugogo等专家共同撰写，发表于《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》的这篇综述文章探讨的核心议题。文章系统梳理了现有文献，旨在评估将生物制剂疗法扩展到非哮喘的嗜酸性肺病（特别是急性/慢性嗜酸性肺炎、变应性支气管肺曲霉病和高嗜酸性粒细胞综合征）中的证据、争议与共识，为临床实践提供基于病理生理学理解的策略框架。
本文是一篇系统性综述，主要基于对已发表的科学文献（包括随机对照试验、病例系列和病例报告）的全面收集、整理与分析。作者并未进行新的原始实验，而是对现有证据进行批判性评估和综合。研究涉及的“样本”来源于全球范围内报道的相关临床研究数据和病例。关键的分析方法包括对现有临床试验结果（如针对高嗜酸性粒细胞综合征的多个阶段的临床试验）的效能分析，以及对大量病例报告和系列病例数据的归纳总结，从而在不同生物制剂类别（抗IgE、抗IL-5/IL-5Rα、抗IL-4Rα、抗TSLP等）与不同疾病（慢性嗜酸性肺炎、变应性支气管肺曲霉病、高嗜酸性粒细胞综合征）之间建立疗效与安全性的证据图谱。
嗜酸性粒细胞性肉芽肿性多血管炎
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本文未深入讨论，相关内容可参阅本期特刊的其他文章。
嗜酸性肺炎
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该部分定义了嗜酸性肺炎是一组由嗜酸性粒细胞在肺泡和间质显著积聚引起的异质性间质性肺病，可通过外周血、支气管肺泡灌洗液或肺活检诊断。其治疗主要依赖糖皮质激素，疗程和强度取决于病情严重程度和复发风险（慢性嗜酸性肺炎复发率高，而急性嗜酸性肺炎极低）。
病理生理学和潜在治疗靶点
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急性嗜酸性肺炎：病因不明，可能与吸烟习惯改变有关。主流假说认为烟雾诱导上皮和肺泡损伤，释放警报素（TSLP、IL-33、IL-25），进而激活2型固有淋巴细胞或TH2细胞，通过分泌IL-5介导组织嗜酸性粒细胞增多。因此，警报素（特别是IL-33）和IL-5是潜在治疗靶点。
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慢性嗜酸性肺炎：可由感染、药物等触发。病理生理涉及上皮损伤、细胞因子释放和嗜酸性粒细胞组织炎症。除IL-5外，IL-4/IL-13、CCR-3（CC趋化因子受体3）及其配体、LTB4（白三烯B4）等也在嗜酸性粒细胞招募和活化中起关键作用，均为潜在治疗靶点。
生物制剂治疗的证据
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该部分通过表格（表II）总结了不同生物制剂治疗慢性嗜酸性肺炎的证据。证据全部来自病例报告和系列病例，缺乏随机对照试验。抗IL-5药物（如美泊利单抗）报告最多。总体而言，生物制剂治疗慢性嗜酸性肺炎的结果普遍令人满意，尤其在减少口服糖皮质激素用量和降低复发方面。抗IL-5类药物被视为当前的首选。对于急性嗜酸性肺炎，虽无生物制剂治疗的公开报道，但在需要气管插管的危重情况下，在糖皮质激素治疗基础上加用单剂抗IL-5药物（特别是起效快的贝那利珠单抗）可能是合理的。
实际考量
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对于急性嗜酸性肺炎，在危重情况下可考虑在激素基础上加用生物制剂（如单剂抗IL-5药物）。
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对于慢性嗜酸性肺炎，抗IL-5类是当前首选。治疗反应迅速，在诊断时即开始生物制剂治疗可避免口服糖皮质激素的副作用。剂量无需高于哮喘常用剂量。若一种生物制剂无效或复发，可换用同类或不同类药物。目前信息不足以为其设定理想的治疗时长。
高嗜酸性粒细胞综合征
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定义了高嗜酸性粒细胞综合征是一组以持续血液和组织嗜酸性粒细胞增多（绝对计数≥1.5 × 109/L）并伴有嗜酸性粒细胞介导的器官损伤为特征的异质性罕见疾病，排除了寄生虫、过敏等其他继发原因。临床表现为隐匿且多样，常累及皮肤、肺、胃肠道等多系统。
病理生理学和潜在治疗靶点
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特发性高嗜酸性粒细胞综合征的病理生理尚不完全清楚。潜在治疗靶点源于对嗜酸性粒细胞生物学功能的认识，包括促进其成熟、活化、存活、迁移和招募的关键因子，如IL-5、IL-4/13、趋化因子（CXCL家族）、IL-3和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）。
生物制剂治疗的证据
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该部分通过表格（表III）列出了评估抗IL-5药物治疗特发性及淋巴变异型高嗜酸性粒细胞综合征的主要临床试验。美泊利单抗已获美国FDA和欧盟EMA批准用于此适应症。贝那利珠单抗的III期试验（NATRON）也显示其能显著降低复发风险。杜匹鲁单抗的应用经验有限，且几乎半数患者出现高嗜酸性粒细胞增多复发或加重，部分伴有嗜酸性粒细胞相关并发症。儿科数据有限。
实际考量
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生物制剂能有效减少特发性和淋巴变异型高嗜酸性粒细胞综合征患者的复发和口服糖皮质激素剂量。目前证据最多的是美泊利单抗，但贝那利珠单抗也常被超适应症使用。建议在诊断时即开始美泊利单抗治疗以减少口服糖皮质激素副作用。嗜酸性粒细胞减少的低谷出现在第8周。治疗时长需个体化，对于单器官疾病患者，有成功延长给药间隔的病例报道。
变应性支气管肺曲霉病
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定义了变应性支气管肺曲霉病是一种由烟曲霉免疫反应驱动的慢性复发性气道疾病，主要见于哮喘或囊性纤维化患者。诊断需结合易感条件、临床症状、影像学特征以及特定的免疫学指标（如血清总IgE>500 IU/mL、烟曲霉特异性IgE升高等）。
病理生理学和潜在治疗靶点
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其发病机制涉及烟曲霉抗原与支气管上皮细胞相互作用，诱导警报素释放，激活2型免疫应答，产生IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，并导致IgE产生和黏液高分泌。因此，IgE、IL-4、IL-5、IL-13、TSLP等均是该病的潜在治疗靶点。
生物制剂治疗的证据：实际考量
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该部分通过表格（表V）总结了不同生物制剂治疗变应性支气管肺曲霉病的证据。大多数出版物报告了生物制剂对治疗结果的积极影响，但证据质量普遍较低。奥马珠单抗报告最多，但抗IL-5和抗IL-4Rα药物也显示出疗效。作者建议在需要长期口服糖皮质激素的变应性支气管肺曲霉病患者中使用生物制剂。可使用与哮喘相同的药物剂量。若对一种生物制剂反应不佳，可换用另一种。尽管所有现有药物都显示出一定效果，但作者建议优先考虑在改善肺功能和减少口服糖皮质激素方面表现更强的药物（抗IL-4/13和抗IL-5）。目前信息不足以推荐具体的减量方案或治疗时长。
本文的结论部分强调，在生物制剂时代，治疗嗜酸性粒细胞驱动性疾病取得的重大进展，为将这些高效疗法扩展到以嗜酸性粒细胞炎症为特征、需要口服糖皮质激素治疗的罕见疾病提供了重要机遇。这对于日益认识到口服糖皮质激素相关毒性及强调激素管理重要性的大环境而言尤为重要。慢性嗜酸性肺炎和变应性支气管肺曲霉病通常需要长期大剂量口服糖皮质激素治疗，导致治疗相关的并发症。靶向IL-5、IL-4/IL-13和TSLP的药物是用于这些疾病的有希望的候选者。然而，现有的证据基础薄弱，且这些疾病的罕见性和异质性意味着未来不太可能获得高质量随机对照试验证据。尽管如此，在回顾现有证据后，作者认为有令人信服的理由支持使用这些药物。他们推测，更早地使用这些药物将预防口服糖皮质激素治疗导致的并发症，并延缓潜在疾病的进展。这代表了在缺乏传统高级别循证医学证据的情况下，基于病理生理学深刻理解和临床迫切需求，推动治疗范式转变的重要尝试。
