《Neural Plasticity》：Executive Dysfunction in Autism Spectrum Disorder Is Associated With Increased Cerebro-Cerebellar Resting-State Functional Connectivity
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本研究表明，自闭症谱系障碍（ASD）个体相较于典型发育（TD）个体，在脑-小脑回路中表现出普遍增强的功能连接（FC）。尤为关键的是，左侧小脑VI小叶与右侧额下回岛盖部（IFGoper）、左侧Crus I小叶与左侧IFGoper之间的FC强度，与行为执行功能评估量表（BRIEF）的“转换”分量表评分呈正相关，提示这些回路的过度耦合可能与认知灵活性缺陷有关。这为理解ASD执行功能障碍的小脑环路机制提供了新的神经影像证据。
自闭症谱系障碍（ASD）执行功能障碍与增强的脑-小脑静息态功能连接关联性研究
1. 引言
自闭症谱系障碍（Autism spectrum disorder, ASD）是一组以社交沟通缺陷、重复刻板行为为核心的神经发育性疾病。尽管核心症状是社交功能障碍，但ASD中普遍存在的执行功能（executive function, EF）损伤是预测症状严重性的强有力因素，并广泛影响包括心智理论、社会交流、限制性重复行为模式以及患者生活质量在内的多个方面。执行功能是指为追求和达成目标所需的一系列高阶认知能力的总称，例如控制、组织、引导认知活动、行为活动和情绪反应。尽管临床意义重大，但ASD中EF缺陷的神经机制仍不甚明确，阻碍了靶向干预的发展。
小脑是ASD中最早被发现存在神经病理学改变的脑区之一。在ASD人群中，小脑所有小叶、蚓部后叶以及深部小脑核中的浦肯野细胞数量减少。从分子角度看，ASD小脑中浦肯野细胞的钙结合蛋白mRNA水平降低，抗凋亡蛋白减少，促凋亡蛋白增加。这些证据表明，ASD中的小脑异常可能与症状相关。
越来越多的神经影像学证据一致地将小脑异常与ASD的多种功能领域联系起来。静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）研究进一步揭示了ASD个体中小脑后部区域的贡献降低，以及小脑蚓部与枕颞区域之间的连接减弱。这些发现强调了小脑是一个关键区域，其异常的连接性可能参与了ASD的病理生理过程。
尽管ASD儿童执行功能障碍与脑-小脑连接性之间的关系尚未完全阐明，但越来越多的证据支持小脑在认知中的作用。来自健康人群和临床人群的神经影像学证据共同表明，小脑环路与执行功能的表现和功能障碍有关。然而，探索ASD儿童中小脑对执行功能贡献的研究仍然有限，小脑通路异常是否代表ASD中执行功能损伤的神经机制尚不清楚。鉴于执行功能对ASD患者的生活质量至关重要，本研究旨在探索与执行功能相关的小脑区域，并调查ASD个体中小脑与大脑之间功能连接（functional connectivity, FC）的改变。
2. 方法
本研究数据来自大规模的自闭症脑影像数据交换II数据集（Autism Brain Imaging Data Exchange II dataset, ABIDE II）。筛选了提供全小脑扫描覆盖范围并报告了行为执行功能评定量表（Behavior Rating Inventory of Executive Function, BRIEF）T分数的影像站点。最终，71名ASD个体和149名典型发育（typically developing, TD）个体被纳入最终分析。两组在年龄和性别上无显著差异，但ASD组在多项智商（FIQ, VIQ, PIQ）和BRIEF所有分量表（如抑制、转换、工作记忆等）及总分（GEC）上的分数均显著高于TD组，表明存在显著的执行功能障碍。
BRIEF量表用于评估5-18岁儿童的执行功能，得分越高表明执行功能表现越差。行为调节指数（Behavioral Regulation Index, BRI）和元认知指数（Metacognition Index, MI）可合并计算总体执行功能综合分数（global executive composite, GEC）。
研究首先检验了小脑内在活动（百分比波动幅度， percent amplitude of fluctuation, PerAF）在ASD组和TD组之间是否存在差异。从四个基于激活似然估计（activation likelihood estimation, ALE）元分析定义的感兴趣区（region of interest, ROI）中提取平均PerAF值，这四个ROI分别是：ROI1（左侧VI小叶）、ROI2（左侧Crus I）、ROI3（右侧Crus I）和ROI4（左侧VIIB小叶）。在ASD组内，分析了这四个ROI的PerAF值与GEC的T分数之间的相关性。其次，使用相同的四个ROI进行基于种子的体素水平FC分析，以识别ASD个体与TD个体之间的脑-小脑功能连接差异。最后，将显示显著组间差异的连接强度与ASD组内的BRIEF T分数进行相关性分析，以期发现脑-小脑环路内的功能重组与执行功能之间的潜在关联。
静息态功能磁共振数据预处理步骤包括：层间时间校正、头动校正、空间标准化、空间平滑、去除线性时间序列、回归噪声信号以及时间带通滤波。PerAF用于量化自发神经活动波动的振幅。FC分析中，提取每个ROI的平均时间序列，并计算其与全脑每个其他体素时间序列的皮尔逊相关系数，随后进行Fisher r-to-z转换以增强正态性。组间比较使用独立样本t检验。统计显著性阈值设为p < 0.001（FDR校正， 聚类大小 > 30）。
3. 结果
3.1. PerAF结果
组间比较显示，四个ROI的PerAF在FDR校正后均无显著差异。此外，ASD组内的相关性分析显示，在FDR校正后，任何ROI的PerAF值与GEC之间均无显著关联。
3.2. FC结果
3.3.1. FC比较结果
与TD组相比，ASD组在小脑ROI与一系列分布广泛的脑区之间表现出功能连接的增强。这些区域包括皮层下区域（如丘脑、海马、尾状核）、额叶区域（如左侧额下回岛盖部和辅助运动区）以及颞叶区域（如梭状回、颞横回）。相反，仅在右侧Crus I与右侧颞中极之间观察到功能连接的减弱。详细结果参见表4及图2至图5。
3.3.2. 相关性结果
相关性分析表明，BRIEF“转换”分量表的T分数与左侧VI小叶-右侧IFGoper之间的FC强度呈正相关（r = 0.429, p < 0.001, FDR校正后q = 0.028），也与左侧Crus I-左侧IFGoper之间的FC强度呈正相关（r = 0.431, p < 0.001, FDR校正后q = 0.028）。这些正相关表明，这些脑-小脑环路内更强的功能连接与更差的执行控制（即认知灵活性更差）相关。详细结果见图6。
4. 讨论
本研究在FDR校正后未发现四个ROI的PerAF存在显著的组间差异。同样，在ASD组内也未发现PerAF与GEC分数之间的显著关联。相比之下，功能连接分析表明，与TD参与者相比，ASD个体在脑-小脑回路中主要表现为功能连接的增强。值得注意的是，左侧VI小叶与右侧IFGoper之间，以及左侧Crus I与左侧IFGoper之间的功能连接强度，与BRIEF的“转换”分量表呈正相关，表明这些脑-小脑环路内更高的功能连接与更差的执行控制相关。
4.1. ASD执行功能障碍相关的小脑内在活动
PerAF捕捉静息态血氧水平依赖信号波动的振幅，代表了局部自发的功能活动。本研究观察到PerAF无显著组间差异，而ASD组与TD组相比，脑-小脑环路内的功能相互作用主要表现为增强。这种小脑区域活动稳定与网络层面连接性改变之间的分离可能表明，小脑参与ASD可能是通过脑-小脑相互作用介导的，而非小脑内在活动的局部改变。然而，本研究中小脑PerAF的组间比较仅限于少数几个假设驱动的感兴趣区，这种分析策略可能降低了对检测小脑层面潜在区域改变的敏感性。
4.2. 与ASD BRIEF困难相关的脑-小脑连接改变
ASD个体与TD参与者相比，在脑-小脑回路中表现出主要为增强的功能连接。重要的是，左侧VI小叶与右侧IFGoper之间，以及左侧Crus I与左侧IFGoper之间的功能连接强度，与BRIEF的“转换”分量表呈正相关。这些正相关表明，这些脑-小脑环路内更强的功能连接与更差的执行控制相关。
这一模式与先前关于ASD中脑-小脑过度连接的报道一致。这种过度连接可能反映了这些回路内的适应不良性过度耦合，可能导致神经资源的偏态分配，从而与现实生活中更大的认知灵活性和情绪调节困难相关。
BRIEF的“转换”分量表评估个体灵活适应环境变化的能力。这种能力通常涉及在认知控制过程中更新情境信息，这会调用包括前额叶皮层在内的分布式功能网络。虽然IFGoper传统上与语言处理相关，但越来越多的证据表明IFGoper在执行控制中扮演重要角色。从解剖学角度看，IFGoper邻近额下沟 junction，该区域在任务转换中被持续激活，被认为以领域通用的方式促进注意转换的共同认知过程。
4.3. 局限性
本研究存在局限性。首先，小脑感兴趣区是基于先前的ALE分析预定义的，这可能忽略了其他可能对ASD执行功能有贡献的小脑区域。同时，我们的小脑感兴趣区是使用基于种子的方法定义的。鉴于证据表明小脑小叶边界不一定与功能细分对齐，未来研究可应用功能分区图谱来进一步表征小脑的功能组织。此外，应考虑源自两个数据集之间差异的潜在站点效应。由于执行功能涉及多个可能重叠的认知因素，未来研究应侧重于区分这些认知因素，并就特定认知亚型进一步分析小脑在执行功能中的作用。
5. 结论
本研究表明，与TD相比，ASD在脑-小脑回路中主要表现为功能连接的增强。值得注意的是，左侧VI小叶与右侧IFGoper之间，以及左侧Crus I与左侧IFGoper之间的功能连接强度，与BRIEF的“转换”分量表呈正相关。这些结果共同表明，ASD个体对环境变化的适应不良可能部分地反映在小脑与大脑之间功能互连的改变上。这些发现有助于理解小脑在ASD执行功能中的潜在作用，并可能为ASD个体的治疗干预提供思路。
