血浆与PET在阿尔茨海默病淀粉样蛋白和tau蛋白病理时间建模中的比较研究：迈向临床可及性生物标志物新纪元

《Annals of Neurology》：Temporal Modeling of Amyloid and Tau Trajectories in Alzheimer's Disease Using PET and Plasma Biomarkers

本文利用采样迭代局部近似（SILA）方法，首次系统比较了基于正电子发射断层扫描（PET）和血浆磷酸化tau蛋白217（p-tau217）对阿尔茨海默病（AD）淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白病理进行时间建模的能力。研究表明，血浆生物标志物模型能提供与PET模型相当的信息，尤其是在评估tau蛋白病理起始时间方面，为在临床环境中广泛评估AD生物疾病严重程度提供了新工具。

　　

阿尔茨海默病淀粉样蛋白与tau蛋白病理时间进程的PET与血浆生物标志物模型比较

研究背景与目标

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的特征性病理变化是淀粉样蛋白-β（Amyloid-β, Aβ）斑块的沉积，随后是tau蛋白神经原纤维缠结的形成、神经退行性变和认知下降。尽管这一事件序列已被阐明，但每个事件发生的具体时间存在显著的个体异质性。理解影响生物标志物变化时间的因素，对于评估临床试验和临床实践中的干预效果至关重要。近年来发展的时间建模方法，如采样迭代局部近似（Sampled-iterative Local approximation, SILA），允许估计淀粉样蛋白和tau蛋白病理的起始时间。然而，既往研究主要集中在利用正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）成像进行建模。随着血浆生物标志物，特别是磷酸化tau蛋白217（phosphorylated tau 217, p-tau₂₁₇）准确性的显著提升及其在临床中的可及性增强，将时间建模方法应用于血浆生物标志物，有望更广泛地直接转化至临床实践。本研究旨在比较基于PET和基于血浆的生物标志物，对AD中淀粉样蛋白和tau蛋白病理进行时间建模的能力。

材料与方法

本研究的数据来自阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）和宾夕法尼亚大学阿尔茨海默病研究中心（University of Pennsylvania Alzheimer's Disease Research Center, Penn ADRC）队列的纵向数据。使用的生物标志物包括：淀粉样蛋白PET（n=1,097）、¹⁸F-flortaucipir tau蛋白PET（n=230）以及Fujirebio Lumipulse检测的血浆p-tau₂₁₇（n=752）。

研究首先为血浆生物标志物确定了区分淀粉样蛋白PET阳性（Centiloid >24.4）和tau蛋白PET阳性（Tau-MaX >3.31）的截断值。对于淀粉样蛋白状态，确定了p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值（>0.00576）和p-tau₂₁₇（>0.1595 pg/μL）的截断值；对于tau蛋白状态，确定了p-tau₂₁₇的截断值（>0.317 pg/μL）。随后，使用SILA方法分别为PET和血浆生物标志物生成了淀粉样蛋白和tau蛋白的病理轨迹模型，并估算了每个个体的淀粉样蛋白和tau蛋白病理起始年龄。为了验证模型的准确性，研究在一个在纵向随访期间从生物标志物阴性转化为阳性的亚组中，计算了“实际起始年龄”，并与模型估算的起始年龄进行了比较。最后，通过Cox比例风险模型分析了影响估算的tau蛋白病理起始年龄以及从tau蛋白起始到痴呆发病时间间隔的因素，包括估算的淀粉样蛋白起始年龄、性别、载脂蛋白E（Apolipoprotein E, ApoE）ε4等位基因状态和教育程度。

主要结果

1. 1.
   模型间高度一致：血浆模型与PET模型估算的淀粉样蛋白和tau蛋白病理起始年龄高度相关。这种相关性在tau蛋白模型中更强（相关系数r=0.88），高于淀粉样蛋白模型（r=0.75）。
2. 2.
   模型预测准确性：在预测实际转化个体的起始年龄时，同一模态内部（即PET预测PET转化，血浆预测血浆转化）的准确性很高，平均绝对误差（Mean Absolute Error, MAE）均≤2.03年。而当跨模态比较时（如用血浆模型预测PET定义的转化），误差略有增加（MAE为3.09-3.42年）。
3. 3.
   影响tau蛋白病理起始的因素：无论是在PET模型还是血浆模型中，较早的tau蛋白病理起始均与较早的淀粉样蛋白病理起始、女性性别以及携带≥1个ApoE ε4等位基因相关。
4. 4.
   影响tau蛋白起始至痴呆间隔的因素：在PET和血浆模型中，较晚的tau蛋白病理起始均与从tau蛋白起始到痴呆发病的时间间隔较短相关。此外，在血浆模型中，男性性别与较短的tau蛋白至痴呆间隔相关。

讨论与意义

本研究的发现将时间建模技术成功扩展至血浆生物标志物领域。研究表明，基于血浆p-tau₂₁₇的时间模型能够提供与基于PET的模型高度可比的信息，特别是在估算tau蛋白病理起始时间方面。两种模型在揭示影响疾病进程的关键因素（如淀粉样蛋白起始年龄、性别、ApoE状态）方面也显示出高度一致性。

这项工作的主要优势在于首次将时间建模应用于两个新领域：使用Tau-MaX量化的全局tau蛋白PET负荷，以及血浆p-tau₂₁₇。通过估算病理起始年龄而非简单的生物标志物绝对值，该方法为理解个体在AD生物时间轴上的位置提供了一个更直观的工具。这在临床场景中具有重要价值，因为患者通常在出现症状后才就诊，此时获取血浆p-tau₂₁₇即可帮助评估其病理阶段，结合人口学特征和ApoE状态，能为痴呆发病的预后提供指导。在疾病修饰治疗时代，评估个体从tau蛋白病理起始到可能发生痴呆的时间，对于制定治疗决策尤为宝贵。

局限性

本研究也存在一些局限性。首先，由于缺乏其他血浆标志物且p-tau₂₁₇/Aβ₄₂比值的动态范围有限，研究使用同一血浆指标（p-tau₂₁₇）来估算淀粉样蛋白和tau蛋白的起始，这可能导致tau蛋白起始估算对淀粉样蛋白起始估算的依赖性增强。其次，对影响tau蛋白起始及至痴呆间隔的因素分析相对有限。最后，血浆生物标志物可能受全身性疾病（特别是肾功能障碍）的影响，未来需要研究校正方法。

结论

本研究成功构建了基于PET和血浆标志物的AD淀粉样蛋白及tau蛋白病理时间模型。这些模型显示出高度的一致性，特别是在预测tau蛋白病理起始方面具有可比性。该研究进一步阐明了淀粉样蛋白起始年龄、性别和ApoE状态在疾病轨迹中的重要作用。总之，这些发现凸显了时间建模方法的价值，以及通过广泛可及的血浆AD病理生物标志物直接转化为临床应用的巨大潜力。