《Aging Cell》：Regulation of Lipid Dysmetabolism and Neuroinflammation Progression Linked With Alzheimer's Disease Through Modulation of Dgat2
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本文探讨了阿尔茨海默病（AD）中淀粉样蛋白-β（Aβ）病理、脂质代谢紊乱与神经炎症之间的内在联系。研究利用果蝇和小鼠模型，揭示了关键酶二酰基甘油O-酰基转移酶2（Dgat2）在调控脂质积累、突触功能及神经炎症中的核心作用。研究表明，靶向Dgat2可显著改善AD相关的运动、认知障碍及睡眠节律紊乱，为干预AD进展提供了新的潜在治疗策略。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，以进行性认知能力下降、淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）积聚、脂质代谢紊乱和神经炎症为特征。尽管淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）突变和Aβ42积聚是明确的病理驱动因素，但寡聚淀粉样蛋白毒性、脂质代谢和炎症反应之间的关联机制仍不清楚。本研究通过互补的果蝇和小鼠模型来剖析这些关系。
在果蝇模型中，全神经元、胶质细胞或蘑菇体特异性表达人源化AppNLG和Aβ42导致了运动缺陷、睡眠-昼夜节律紊乱、记忆损伤、脂质积累、突触丢失和神经炎症特征。在AppNLG-F基因敲入小鼠模型中，也检测到类似的脂质积累、代谢失调和神经炎症，强调了这些表型在AD发病机制中具有保守的相关性。
研究人员进一步确定了二酰基甘油O-酰基转移酶2（diacylglycerol O-acyltransferase 2, Dgat2）——一种催化甘油三酯合成最后步骤的关键酶——是AD相关表型的关键调节因子。Dgat2的表达在两种动物模型和人类AD组织中均发生改变。值得注意的是，在果蝇中进行全神经元Dgat2敲低（knockdown, KD）减轻了脂质积累，恢复了突触完整性，改善了运动和认知缺陷，同时减少了神经炎症。此外，抑制Dgat2还改善了睡眠和昼夜节律行为，凸显了其多效性保护作用。
具体研究发现如下：
2.1 全神经元、胶质细胞或蘑菇体特异性表达AppNLG和Aβ42导致运动和/或认知功能受损
研究表明，表达AppNLG和Aβ42的果蝇出现了显著的运动功能受损，其中Aβ42表达果蝇的损伤更为明显。在嗅觉厌恶条件反射测试中，表达这些AD相关基因的果蝇表现出显著的记忆损伤，特别是在蘑菇体表达的果蝇中损伤更为严重，凸显了该脑区在嗅觉学习中的关键作用。
2.2 表达Aβ42的果蝇及老龄表达AppNLG的胶质细胞果蝇出现睡眠-昼夜节律活动受损
研究发现，表达Aβ42的果蝇出现了显著的睡眠紊乱，包括总睡眠时间增加，尤其是夜间睡眠增加。尽管睡眠时间延长，但睡眠质量下降，表现为睡眠活动计数降低。在7周龄的老年果蝇中，这些睡眠障碍持续存在并恶化，表明睡眠紊乱是AD模型果蝇的一个持续表型。
2.3 全神经元和胶质细胞特异性表达AppNLG和Aβ42导致脂质积累增加和突触素水平降低
免疫荧光分析显示，与对照组相比，表达AppNLG和Aβ42的果蝇大脑中脂质积累（通过LipidSpot染色显示）显著增加。同时，突触素（synapsin）染色强度显著降低，表明突触功能受损。这些发现提示脂质失调和突触素损伤与AD进展相关。
2.4 AppNLG-F小鼠表现出年龄依赖性脂质积累增加和胶质细胞激活
在15月龄的AppNLG-F小鼠皮质中，观察到脂质积累显著增加（LipidSpot强度增强）。同时，星形胶质细胞活化标志物GFAP（胶质纤维酸性蛋白）的水平也显著高于同龄野生型对照。此外，小胶质细胞激活标志物IBA1在年轻和年老AppNLG-F小鼠的CA1区和皮质中均显著增加，表明与年龄相关的神经炎症。
2.5 AppNLG-F小鼠模型中AD风险基因表达的年龄依赖性增加
qPCR分析显示，在AppNLG-F小鼠中，小胶质细胞激活标志物IBA1以及炎症基因蛋白酪氨酸磷酸酶受体Q型（Ptprq）的表达随年龄显著上调。同时，AD风险基因如桥接整合因子1（Bin1）、ATP结合盒转运蛋白A7（Abca7）、菱形家族样2（Rhbdf2）和载脂蛋白E（Apoe）的表达也呈现年龄依赖性增加，这些基因涉及淀粉样蛋白加工和脂质转运。
2.6 通过Dgat2敲低改善了AppNLG和Aβ42相关的运动和认知功能障碍
在3周龄果蝇中，全神经元Dgat2敲低改善了表达AppNLG或Aβ42的雄蝇的攀爬能力。在嗅觉厌恶记忆测试中，Dgat2敲低也挽救了表达Aβ42和AppNLG的雄蝇的记忆损伤。
2.7 Dgat2敲低恢复了与表达AppNLG和Aβ42相关的睡眠活动
在3周龄时，Dgat2敲低使表达Aβ42的果蝇总睡眠时间（包括日间和夜间睡眠）增加更显著，并改善了睡眠模式，表明Dgat2操作在早期显著恢复了AD模型果蝇的睡眠模式。
2.8 Dgat2敲低抑制了脂质代谢，恢复了突触丢失，并减少了与AppNLG和Aβ42相关的炎症
免疫染色显示，在3周龄时，Dgat2敲低显著降低了AppNLG和Aβ42模型果蝇中通常升高的脂质积累。同时，突触素水平显著升高，表明突触功能改善。基因表达分析显示，主要炎症细胞因子unpaired1 (Upd1)和 unpaired3 (Upd3)的水平显著降低，表明神经炎症减轻。同时，代谢标记物Abca表达上调，而Dgat2表达则因敲低而显著降低。
讨论
本研究结果强调了寡聚淀粉样蛋白病理、脂质代谢和神经炎症在物种间的复杂相互作用。Dgat2作为连接脂质代谢和AD相关病理的关键节点，其敲低能够减轻脂质积累、神经炎症、运动和认知缺陷以及睡眠紊乱。这些发现支持了淀粉样蛋白病理、脂质失调和神经炎症过程之间的机制联系，并表明靶向Dgat2可能代表一种对抗AD相关代谢和神经元功能障碍的新型治疗策略。跨物种脂质稳态机制的保守性增强了这种方法的转化潜力，为延缓或减轻AD进展提供了新的方向。
