《Clinical Cancer Research》：The CD94/NKG2A–HLA-E Axis as a Target in Cancer Immunotherapy: A Critical Perspective
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这篇综述深入剖析了新兴的免疫检查点——CD94/NKG2A–HLA-E轴。文章系统回顾了该轴的生物学基础，强调了其在NK细胞和T细胞亚群中的抑制作用，并与PD-1/PD-L1等靶点形成对比。综述重点介绍了靶向NKG2A的单克隆抗体（如monalizumab）的临床开发进展，以及在过继性细胞疗法（CAR-NK/T细胞）中通过基因工程调控NKG2A的前景，为癌症免疫治疗提供了新的策略和挑战。
引言
癌症免疫治疗是肿瘤治疗领域长期以来的目标，其进展与免疫系统认知的深入和肿瘤生物学的发展紧密相连。PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂的成功，激励了人们对其他潜在调控分子的探索。其中，由NK细胞和T细胞亚群表达的抑制性受体CD94/NKG2A，因其特异性识别非经典HLA-I类分子HLA-E而受到特别关注。本文旨在概述CD94/NKG2A–HLA-E轴的生物学基础，并批判性地探讨其在当前癌症免疫治疗策略中的应用与挑战。
CD94/NKG2A–HLA-E轴的发现与生物学特性
自然杀伤（NK）细胞是先天免疫效应细胞，其功能受表面一系列活化性和抑制性受体（aNKR和iNKR）的平衡调控。抑制性受体识别自身主要组织相容性复合体（MHC）I类分子（在人类为HLA-I），是“丢失自我”识别理论的关键。在众多iNKR中，CD94/NKG2A异源二聚体（一种C型凝集素样受体）是HLA-E的特异性受体。
HLA-E是一种非经典的HLA-I类分子，其表面稳定表达依赖于抗原加工相关转运蛋白（TAP）递呈来自经典HLA-A、-B、-C及HLA-G分子信号肽的9氨基酸肽段，该肽段第2位需为甲硫氨酸而非苏氨酸。CD94/NKG2A与HLA-E/肽复合物的结合亲和力高于其活化性 counterpart CD94/NKG2C。在功能上，NKG2A胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），可招募SHP-1磷酸酶传递抑制信号；而NKG2C则与携带免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的衔接蛋白DAP-12结合，传递活化信号。
CD94/NKG2A在几乎所有CD56brightNK细胞（早期成熟阶段，以分泌细胞因子为主）和相当一部分CD56dimNK细胞（主要细胞毒性亚群）上表达。此外，它也存在于一部分循环和组织驻留的CD8+T细胞和γδ T细胞上。值得注意的是，肿瘤微环境中的细胞因子（如IL-12和TGF-β）可诱导NKG2A在淋巴细胞上的表达。
靶向NKG2A的癌症免疫治疗策略
在许多实体瘤（如头颈鳞癌、膀胱癌）中，已检测到浸润的NKG2A+CD8+T细胞，且HLA-E高表达与不良临床预后相关。这为阻断NKG2A–HLA-E相互作用以解除淋巴细胞功能抑制提供了理论依据。当前主要有两大类策略：基于抗体的阻断疗法和基于细胞工程的过继疗法。
基于抗体的阻断疗法
该策略的核心是使用单克隆抗体（mAb）阻断NKG2A，以恢复NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性。
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Monalizumab的临床开发：Monalizumab是首个进入临床开发的人源化抗NKG2A单抗（IgG4同种型）。早期临床试验将其与靶向肿瘤的抗体（如西妥昔单抗、曲妥珠单抗）联用，结果喜忧参半。在复发/转移性头颈鳞癌的II期研究中，monalizumab联合西妥昔单抗显示出有希望的客观缓解率，但随后的III期INTERLINK-1试验未达到主要终点。这表明在晚期经治患者中，NK细胞功能可能已受损，或肿瘤免疫浸润有限，限制了其疗效。
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与PD-1/PD-L1抑制剂的联合：临床前研究显示，同时阻断NKG2A和PD-1/PD-L1通路在HLA-I表达异质性的肿瘤中可产生协同作用。在非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗NeoCOAST试验中，durvalumab（抗PD-L1）联合monalizumab提高了病理完全缓解率，并增强了肿瘤免疫浸润和系统免疫细胞活化。这推动了后续III期临床试验（如PACIFIC-9）的开展。
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在造血干细胞移植后的应用：Monalizumab也被评估用于异基因造血干细胞移植（HSCT）后的维持治疗，旨在增强早期重建的、以CD94/NKG2A+NK细胞为主的移植物抗肿瘤效应，尤其在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）中。
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新一代NKG2A阻断剂：除monalizumab外，一批新型抗NKG2A药物（如S095029, BRY805, HY-0102）和双特异性抗体（如同时靶向PD-L1和NKG2A的XB628）正在进入临床开发阶段，旨在提供更强的阻断效果或协同作用。
NKG2A在过继性细胞疗法中的调控
通过基因工程手段调控NKG2A是增强过继性细胞疗法（如CAR-NK、CAR-T细胞）效力的另一条途径。
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基因敲除NKG2A：临床前研究表明，利用CRISPR-Cas9等技术敲除NKG2A，可以增强CAR-NK或CAR-T细胞对高表达HLA-E的肿瘤（如多发性骨髓瘤、AML、黑色素瘤）的杀伤活性。基于诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NKG2A敲除NK细胞也在胶质母细胞瘤等模型中显示出优越性。
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构建嵌合开关受体：一种创新的策略是构建嵌合的CD94/NKG2A/C开关受体，其胞外区保留NKG2A的HLA-E识别域，而胞内区则替换为来自NKG2C的、与DAP-12偶联的活化信号域。这样，当工程化细胞遇到HLA-E时，本应传递的抑制信号被转换为活化信号，从而逆转肿瘤的免疫逃逸机制。
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临床应用实例：CARSGEN公司开发的CT0590/CT0596是这一理念的首个人体应用。这是一种靶向BCMA和NKG2A的同种异体CAR-T细胞产品，同时敲除了TRAC、B2M和NKG2A基因，旨在避免移植物抗宿主病（GvHD）和免疫排斥，并在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显示出初步的安全性和有效性。
挑战与未来方向
尽管靶向CD94/NKG2A–HLA-E轴充满希望，但仍面临诸多挑战。首先，需要寻找能够预测治疗响应的生物标志物，例如肿瘤HLA-E的表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上NKG2A和其他检查点（如PD-1）的共表达情况等。其次，淋巴细胞上通常共表达多种抑制性检查点（如KIR、PD-1、TIGIT等），仅阻断NKG2A可能效果有限，因此需要优化联合用药方案。再者，HLA-E的表达受多种因素（如干扰素刺激、个体HLA-I基因型）调控，需建立标准化的检测方法。最后，在细胞治疗中，如何平衡增强效力和避免对正常表达HLA-E组织的脱靶毒性，也是需要谨慎评估的问题。
结论
总之，阻断或失活NKG2A已成为癌症免疫治疗一个不断扩展的领域，其应用范围从基于单抗的肿瘤治疗延伸到精密的细胞疗法基因工程。深入了解CD94/NKG2A–HLA-E轴的复杂生物学特性，结合严谨的转化研究和临床试验设计，对于充分挖掘这一免疫肿瘤学武器库中新成员的潜力至关重要。未来的工作将集中于确定最佳的患者人群、开发有效的联合策略，并推动下一代治疗药物的临床转化。
