曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）联合化疗、AKT抑制剂及内分泌疗法治疗HER2低表达转移性乳腺癌的安全性与初步疗效探索：DESTINY-Breast08 Ib期研究

《Clinical Cancer Research》：DESTINY-Breast08: A Phase Ib Study of Trastuzumab Deruxtecan in Combination with Other Anticancer Therapies in Patients with HER2-Low Metastatic Breast Cancer Open Access

本文推荐：本期呈现DESTINY-Breast08 Ib期研究结果，评估了HER2靶向抗体偶联药物（ADC）曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）联合卡培他滨、卡帕塞替（Capivasertib）、阿那曲唑或氟维司群在HER2低表达转移性乳腺癌（mBC）患者中的安全性与初步疗效。研究显示，各联合方案的安全性特征与单药已知情况基本一致，并展现了令人鼓舞的初步临床活性，为探索T-DXd联合治疗策略、克服治疗抵抗提供了新数据。

　　

研究背景

人类表皮生长因子受体2（HER2）低表达乳腺癌是HER2阴性乳腺癌的一个既定亚型，定义为免疫组化（IHC）1+或IHC 2+且原位杂交阴性（ISH-）。在所有原发性或转移性乳腺癌（mBC）研究中，高达约50%的患者为HER2低表达肿瘤。

曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是一种由靶向HER2的抗体、可裂解的四肽连接子和强效拓扑异构酶I抑制剂有效载荷组成的抗体偶联药物（ADC）。基于DESTINY-Breast04试验，T-DXd已获批用于治疗既往在转移性背景下接受过化疗或在辅助化疗期间或完成后6个月内出现疾病复发的、不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌成人患者。最近，根据DESTINY-Breast06试验结果，T-DXd也获批用于治疗不适合将内分泌治疗（ET）作为下一线治疗的、不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2低表达或HER2超低表达乳腺癌成人患者。

临床前研究表明，化疗或内分泌治疗诱导的修饰，或HER2与雌激素受体通路之间的串扰，可能会上调HER2蛋白表达。因此，本研究旨在探索其他抗癌疗法与T-DXd联合，以增强其抗肿瘤活性的潜力。DESTINY-Breast08是一项Ib期研究，旨在评估T-DXd联合其他抗癌药物（卡培他滨、度伐利尤单抗、紫杉醇、卡帕塞替、阿那曲唑和氟维司群）在HER2低表达晚期乳腺癌/mBC患者中的安全性、耐受性和初步活性。

研究方法

DESTINY-Breast08是一项两部分、开放标签、模块化、多中心、Ib期研究，于2020年12月17日至2023年8月16日期间进行。研究包括剂量探索阶段和剂量扩展阶段。共设立五个治疗模块：（i）T-DXd + 卡培他滨，（ii）T-DXd + 度伐利尤单抗 + 紫杉醇，（iii）T-DXd + 卡帕塞替，（iv）T-DXd + 阿那曲唑，以及（v）T-DXd + 氟维司群。

研究入组了年龄≥18岁、经本地确认HER2低表达（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）、ECOG（东部肿瘤协作组）体力状况评分为0或1的晚期乳腺癌/mBC成年患者。患者通过中央互动应答技术随机分配至各研究模块，分配取决于HR状态和既往治疗线数。

在剂量探索阶段，确定了T-DXd联合卡培他滨、卡帕塞替、阿那曲唑或氟维司群的II期推荐剂量（RP2D）。由于战略原因，T-DXd + 度伐利尤单抗 + 紫杉醇联合方案未进入剂量扩展阶段。剂量扩展阶段则使用各联合方案在剂量探索阶段确定的RP2D进行治疗，并评估其安全性和初步疗效。主要终点是安全性，关键次要终点包括研究者根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST 1.1）评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

剂量探索阶段结果：

共有37名患者被分配至一个模块并接受治疗。确定了T-DXd联合卡培他滨（5.4 mg/kg + 750 mg/m²）、卡帕塞替（5.4 mg/kg + 400 mg）、阿那曲唑（5.4 mg/kg + 1 mg）和氟维司群（5.4 mg/kg + 500 mg）的RP2D。T-DXd + 度伐利尤单抗 + 紫杉醇模块仅入组3名患者，未进一步研究。

剂量扩展阶段结果：

共有101名患者被分配至一个模块并接受治疗。所有患者均为女性，中位年龄为57岁。各模块患者的人口统计学特征、基线特征和治疗情况总结于下表。

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  T-DXd + 卡培他滨模块（n=20）：
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    安全性：所有患者均发生不良事件（AE），≥3级AE发生率为55%。最常见的可能相关AE包括恶心、呕吐、疲劳等。裁定与药物相关的间质性肺病/肺炎（ILD/pneumonitis）事件发生率为15%（3/20），包括2例2级和1例5级事件。
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    疗效：确认的客观缓解率（cORR）为60%，其中包含2例完全缓解（CR）和10例部分缓解（PR）。中位PFS为13.4个月。中位OS尚未成熟，12个月OS率为78%。
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  T-DXd + 卡帕塞替模块（n=40）：
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    安全性：所有患者均发生AE，≥3级AE发生率为67.5%。最常见的可能相关AE包括恶心、腹泻、呕吐等。裁定与药物相关的ILD/pneumonitis事件发生率为20%（8/40），均为≤2级。与卡帕塞替相关的高血糖发生率为20%，皮疹发生率为17.5%。
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    疗效：cORR为60%，所有缓解均为PR。中位DOR为7.1个月，中位PFS为9个月。中位OS尚未成熟，12个月OS率高达92%。在预设的分子亚组中，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变肿瘤患者的cORR为76.9%，非改变肿瘤患者为52.4%。
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  T-DXd + 阿那曲唑模块（n=21）：
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    安全性：95.2%的患者发生AE，≥3级AE发生率为47.6%。最常见的可能相关AE包括恶心、脱发、疲劳等。未报告裁定与药物相关的ILD/pneumonitis事件。
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    疗效：cORR为71.4%，所有缓解均为PR。中位DOR为9.8个月，中位PFS为13.4个月。中位OS尚未成熟，12个月OS率为71.4%。
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  T-DXd + 氟维司群模块（n=20）：
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    安全性：所有患者均发生AE，≥3级AE发生率为55%。最常见的可能相关AE包括恶心、脱发、食欲下降等。裁定与药物相关的ILD/pneumonitis事件发生率为25%（5/20），均为2级。事后分析发现，这些患者具有更多潜在风险因素（如年龄>65岁、肾功能不全等）。
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    疗效：cORR为40%，所有缓解均为PR。中位DOR和中位PFS均未达到。中位OS尚未成熟，12个月OS率为88.2%。

讨论与结论

DESTINY-Breast08研究评估了T-DXd联合化疗、AKT抑制剂和内分泌疗法在HER2低表达mBC中的安全性和初步活性。

安全性方面，本研究观察到的不良事件与T-DXd及各联合药物的已知安全性特征基本一致。大多数不良事件为轻度或中度，可通过剂量调整和常规临床实践进行管理。裁定与药物相关的ILD/pneumonitis事件总发生率为15.8%，其中绝大多数为1级或2级，可通过早期干预（如剂量调整、皮质类固醇治疗和支持治疗）进行管理，这与T-DXd单药治疗的汇总分析数据一致。T-DXd + 氟维司群模块的ILD/pneumonitis发生率较高（25%），事后分析表明该组患者具有更多潜在风险因素，但需进一步研究来阐明其病因和风险标志物。

疗效方面，剂量扩展阶段的结果显示了T-DXd分