《Clinical Cancer Research》：INDUCE-3: A Randomized Phase II/III Study of First-line Feladilimab plus Pembrolizumab in Patients with Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
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本随机双盲II/III期研究（INDUCE-3）在PD-L1阳性的复发性/转移性头颈鳞癌（HNSCC）患者中，评估了可诱导T细胞共刺激受体（ICOS）激动剂Feladilimab联合程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂Pembrolizumab一线治疗的疗效。结果显示，与安慰剂联合Pembrolizumab相比，联合治疗组在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等主要和关键次要终点上均未显示出优势，独立数据监测委员会（IDMC）因此建议提前终止研究。该结果为ICOS在HNSCC中的作用及免疫联合疗法的开发策略提供了重要警示。
文章内容归纳总结
引言：探索免疫联合疗法的新靶点
在复发性/转移性（R/M）头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的一线（1L）治疗中，程序性死亡蛋白1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的出现显著改善了患者的总生存期（OS），成为新的标准治疗。然而，大部分患者仍存在对免疫检查点阻断的原发或继发耐药，亟需新的治疗策略。结合靶向肿瘤免疫周期不同环节的免疫调节剂是一种潜在的解决方案，旨在克服免疫抑制，产生有效的抗肿瘤反应。可诱导T细胞共刺激受体（ICOS）是一种促进T细胞增殖和生存的共刺激受体，是免疫治疗的一个潜在靶点。既往研究表明，在HNSCC中，PD-1和ICOS均存在过表达，且ICOS高表达与更高的OS相关。Feladilimab是一种人源化ICOS激动剂IgG4单克隆抗体，在临床前模型中与PD-1抑制剂联用显示出抗肿瘤活性。在INDUCE-1研究的HNSCC扩展队列中，Feladilimab联合Pembrolizumab显示了有前景的临床活性，这构成了启动III期验证性研究INDUCE-3的科学基础。INDUCE-3研究旨在评估，在PD-L1阳性R/M HNSCC患者中，一线Pembrolizumab基础上加用Feladilimab是否能提升疗效。
研究方法：一项随机、双盲的适应性II/III期研究
INDUCE-3（NCT04128696）是一项在PD-L1阳性R/M HNSCC患者中开展的随机、双盲、II/III期研究，在25个国家的135个中心进行。研究采用“2合1”适应性设计，允许在不改变入组标准、终点或随机化的情况下，从II期无缝扩展至III期确证性研究。患者按1:1的比例随机接受Feladilimab联合Pembrolizumab或安慰剂联合Pembrolizumab治疗，最多35个周期（约2年）。治疗结束后进入随访。研究的主要终点是总生存期（OS）和研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、健康相关生活质量（HRQoL）评估以及安全性和耐受性。此外，研究还预设了包含循环肿瘤DNA（ctDNA）和肿瘤突变负荷（TMB）分析在内的探索性生物标志物终点。
入组患者与研究的提前终止
研究自2019年11月开始入组，至2021年4月27日数据截止时，共纳入315名患者，其中313名构成改良意向治疗（mITT）人群。在2021年4月，独立数据监测委员会（IDMC）基于对140名完成至少22周随访患者的非盲中期安全性及疗效数据审查，建议停止患者入组，因为研究已达到预设的无效性标准。已入组患者的Feladilimab或安慰剂给药被停止，但允许继续接受Pembrolizumab治疗直至满足预设的停药标准。最终，联合治疗组和安慰剂组患者的中位治疗周期数分别为5个和6个。基线人口统计学和疾病特征在两组间基本平衡，代表了典型的HNSCC人群。
主要疗效结果：联合治疗未能超越单药
在mITT人群中，联合治疗组的中位OS为44.1周，而安慰剂组尚未达到。联合治疗组死亡事件更多，OS的风险比（HR）为1.51，表明联合治疗的死亡风险反而更高。在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥ 20的亚组中，这种不利趋势更加明显，HR高达4.44。联合治疗组的中位PFS为10.1周，也显著短于安慰剂组的16.0周，PFS的HR为1.40。在ORR方面，联合治疗组为19.7%，而安慰剂组为25.0%。DCR同样显示联合治疗组更低（33.1% vs. 44.9%）。在PD-L1 CPS ≥ 20亚组中，ORR和DCR的差异更为不利。患者报告的生活质量（HRQoL）结果与疗效数据一致。这些数据表明，在Pembrolizumab基础上添加Feladilimab不仅没有带来获益，反而可能导致了生存和生活质量的下降。
安全性分析：联合治疗未显著增加毒性
不良事件（AE）的发生率在两组之间相似。有趣的是，治疗相关不良事件（TRAE）和特别关注不良事件（AESI）的发生率在安慰剂联合Pembrolizumab组中更高。最常见的TRAESI是甲状腺功能减退、瘙痒和皮疹。两组的≥3级AE、导致永久停药或导致死亡的AE发生率均类似。研究期间共有92名患者死亡，死亡主要原因是所研究的疾病，且多数发生在末次给药后30天以上。
探索性生物标志物分析：ctDNA的潜在提示作用
对基线ctDNA的分析揭示了一个有趣的趋势。在高基线ctDNA（> 均值1.33%）的患者亚组中，联合治疗显示出优于安慰剂的PFS趋势（HR: 0.65）；而在低基线ctDNA的患者中，情况则相反，安慰剂治疗的PFS更好（HR: 1.58）。在调整PD-L1和人乳头瘤病毒（HPV）状态后，这种基于ctDNA水平的治疗反应差异仍然存在。此外，无论在哪一组，在治疗第15周达到分子缓解（ctDNA较基线降低≥50%）的患者，其PFS和ORR均优于未达到分子缓解者。然而，其他生物标志物，如基线TMB、人类白细胞抗原（HLA）异质性、多基因风险评分（PRS）以及肿瘤微环境（TME）特征，在本研究中均未显示出对免疫治疗反应的预测价值。
讨论：对ICOS靶点与联合疗法策略的反思
INDUCE-3研究的结果不支持在R/M HNSCC一线治疗中采用Feladilimab联合Pembrolizumab的方案，因为与安慰剂联合Pembrolizumab相比，该联合方案缺乏优势。这一阴性结果出人意料，特别是考虑到临床前研究和早期临床试验中的积极信号。研究者分析，这可能是因为ICOS在调节性T细胞上也有表达，Feladilimab对调节性T细胞的刺激作用可能抵消了对效应T细胞的益处。此外，本研究中安慰剂组的疗效似乎优于历史研究（如KEYNOTE-048）中帕博利珠单抗单药的数据，这可能反映了临床医生在筛选适合单药免疫治疗的患者方面越来越有经验。INDUCE-3的失败，连同其他在HNSCC中失败的免疫联合疗法III期研究（如CheckMate 651、KESTREL、EAGLE），提醒我们需要谨慎解读单臂研究的结果，并凸显了采用适应性设计的随机II期研究的重要性，它可以在早期识别出可能无效的治疗方案，从而节省大量的研发时间和资源。基于INDUCE-3的结果，目前没有计划在HNSCC中进一步开展Feladilimab的临床研究。
