单细胞多组学分析揭示一种罕见的儿童肝癌是如何发生的

　　

大多数儿童肝癌可被归为肝母细胞瘤（HB）和肝细胞癌（HCC）。然而，在某些病例中，肿瘤会同时表现出这两种类型的特征。这类肿瘤被归为第三类，也就是具有癌特征的肝母细胞瘤（HBC）。

HBC的生物学特征尚不明确，关于其细胞组成和预后，仍有许多未解之谜。

贝勒医学院和德克萨斯儿童癌症中心等机构的研究人员近日在《Journal of Hepatology》上发表研究成果，揭示了HBC的细胞组成以及肿瘤内不同细胞类型之间的关系。这些发现对了解HBC的治疗应答及其形成机制具有重要意义。

共同通讯作者、贝勒医学院儿科教授Pavel Sumazin博士表示：“2022年，我们团队将HBC确定为儿童肝脏肿瘤的第三种类型。”

“在本研究中，我们运用多种遗传分析技术来表征42例HBC的细胞组成，绘制出不同细胞类型的起源及其对治疗的应答。”

研究人员利用snRNA-seq、snDNA-seq及批量细胞测序技术发现，HBC肿瘤包含三种癌细胞：HB样细胞、HCC样细胞以及HBC特异性细胞，后者兼具HB和HCC的分子特征。

“HBC起源于肝脏干细胞，这类未分化的肿瘤细胞对化疗和免疫疗法的应答较差，”Sumazin谈道。

在分析41例患者的治疗结果数据后，他们发现HBC患儿的生存率低于典型的HB患儿。

“HB患者的5年总生存率约为80%，而HBC患者则在40%左右，但接受过移植的HBC患者预后更好，” Sumazin说。“这种显著差异凸显了弄清HBC肿瘤耐药机制的重要性。”

当研究人员探究HBC肿瘤中不同分子细胞类型之间的关系时，他们发现HBC细胞起源于HB祖细胞，并且可以向HCC转化，这表明HB与HCC之间存在分子连续性。

“这些转化（HB→HBC→HCC）发生在肝脏发育的早期胚胎阶段，” Sumazin指出。“HBC肿瘤往往由分化停滞的细胞组成，并保留了早期肝脏干细胞的分子和其他特征。”

当WNT信号通路出现异常时，就会发生HB→HBC→HCC的转化。这条通路在正常肝脏发育的早期起着至关重要的作用。它在干细胞中非常活跃，然后通常会减弱，以促进细胞分化。

不过研究人员发现，在HBC肿瘤中，WNT信号通路持续活跃，阻止细胞正常发育。抑制WNT信号通路可促进细胞分化，并增强对化疗的敏感性。”

此外，研究表明，导致HBC肿瘤发生的过程是动态的，涉及到多次HB→HBC以及HBC→HCC的转化。

“我们发现，HBC并非起源于单一祖细胞，而是由多个HB细胞独立发生肿瘤类型转化而来，最终形成HBC，” Sumazin指出。

这些结果带来了一种新的儿童肝癌发育模型，将早期肝脏发育过程中异常的WNT信号传导与肿瘤异质性、肿瘤类型转化和患者预后联系起来。