综述：视网膜神经退行性病变中的线粒体活性氧：阈值、质量控制失效与精准治疗窗

《Biomolecules》：Mitochondrial ROS in Retinal Neurodegeneration: Thresholds, Quality Control Failure, and Precision Therapeutic Windows Snje?ana Ka?telan, Antonela Gverovi? Antunica, Suzana Konjevoda, Zora Tomi?, Ana Sari?, Marjan Kula?, Lorena Kula?, Emina Kujund?i? Begovi?, Samir ?anovi? and Mira Ivankovi? + 1 author

这篇综述深入探讨了线粒体活性氧（mtROS）在视网膜中的双重角色（信号分子与损伤介质），系统阐述了其如何通过“阈值”调控并与线粒体质量控制（QC）机制交互，驱动青光眼、年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）等疾病进展，从而批判了非选择性抗氧化策略的局限，并提出了基于疾病阶段、代谢状态和线粒体功能进行精准靶向干预的新框架。

　　

1. 引言：高耗能视网膜中的“氧悖论”

眼部神经退行性疾病，如青光眼、年龄相关性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）和Leber遗传性视神经病变（LHON），是全球不可逆性视力丧失的主要原因。视网膜运作于极高的能量需求下，光感受器和视网膜神经节细胞（RGCs）依赖持续的线粒体三磷酸腺苷（ATP）生产。这使得视网膜细胞尤其容易受到氧化应激的影响，完美地诠释了“氧悖论”——氧气既是高能量代谢的必需品，又可能产生破坏性的活性物质。在这一背景下，线粒体活性氧（mtROS）扮演着核心且自相矛盾的角色：适度的mtROS是重要的氧化还原信号介质，支持细胞稳态和适应性反应；而过量的mtROS则会驱动氧化损伤、炎症和细胞凋亡，导致神经元丢失。当前针对下游症状（如降眼压、抗血管内皮生长因子VEGF）的主流疗法，未能解决疾病早期阶段的线粒体脆弱性，凸显了开发靶向线粒体功能障碍治疗策略的迫切性。

2. 疾病特异性的mtROS特征

mtROS是眼部神经退行性疾病的共同致病轴心，但其作用因细胞类型、代谢结构和疾病特异性应激源而异。

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  青光眼：进行性RGC退化源于线粒体脆弱性与机械性或压力相关应激的相互作用。早期线粒体功能障碍会破坏筛板处的轴突运输，导致局部能量失衡，并增加远端轴突对mtROS介导损伤的易感性。过度的动力相关蛋白1（DRP1）介导的线粒体分裂会导致线粒体碎片化和生物能量崩溃。
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  年龄相关性黄斑变性（AMD）：主要由视网膜色素上皮（RPE）内的慢性线粒体应激驱动。持续的吞噬作用、光氧化暴露和脂褐素积累产生了持续的促氧化环境。升高的mtROS激活补体和先天免疫通路，加剧慢性炎症，并促进玻璃膜疣形成。
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  糖尿病视网膜病变（DR）：慢性高血糖增加了电子通过线粒体电子传递链（ETC）的流量，导致过量的mtROS生成，压倒内源性抗氧化防御。mtROS驱动的内皮损伤破坏紧密连接完整性，诱导周细胞凋亡，并激活Müller胶质细胞，共同损害血-视网膜屏障和神经血管耦合。
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  Leber遗传性视神经病变（LHON）：由损害复合物I活性的致病性线粒体DNA（mtDNA）点突变引起，从而减少ATP合成并增加mtROS产生。RGCs由于其高度依赖氧化磷酸化、长轴突结构和有限的抗氧化缓冲能力而受到不成比例的影响。

3. 视网膜中的线粒体ROS生物学：信号、来源与阈值

线粒体是视网膜细胞能量代谢和氧化还原稳态的核心调节器。mtROS并非仅仅是呼吸产生的有毒副产物，而是调节应激适应、生存通路和线粒体质量控制的重要信号分子。

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  来源：线粒体ETC，特别是复合物I和III，是mtROS的主要来源。反向电子传递（RET）是生理和病理条件下一种重要的超氧化物生成机制。此外，线粒体NADPH氧化酶（NOX）、单胺氧化酶（MAO）和脂质过氧化也贡献于mtROS池。
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  阈值信号：mtROS信号遵循阈值依赖的动态变化。低至中等水平的mtROS支持氧化还原敏感的信号通路和适应性应激反应，而持续或过量的mtROS生成则会促进线粒体功能障碍和神经退行性级联反应。这种状态间的转变由抗氧化系统和线粒体质量控制机制的效率决定。线粒体兴奋效应描述了低于致病转换点的适应性细胞反应。
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  检测挑战：尽管基因编码的生物传感器（如roGFP、MitoSOX）取得了进展，但在体区分不同来源的ROS、量化实时动力学以及将实验室发现转化为临床可操作的生物标志物方面，仍然存在方法学限制。

4. 眼部神经退行性病变中的线粒体质量控制失败

视网膜细胞的线粒体完整性由相互关联的质量控制机制网络维持，包括抗氧化防御、线粒体动力学、线粒体自噬和线粒体未折叠蛋白反应（UPR^mt）。

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  抗氧化系统：包括超氧化物歧化酶2（SOD2）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、过氧化氢酶和硫氧还蛋白2（Trx2）系统，它们协同工作以解毒ROS，同时允许生理性信号传递。
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  Nrf2信号：作为抗氧化和细胞保护基因表达的主要调节因子。氧化应激稳定Nrf2，使其能够易位至细胞核，上调SOD2、GPX等多种保护性蛋白的表达。
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  线粒体动力学与自噬：线粒体通过融合（由MFN1/2、OPA1介导）和分裂（由DRP1介导）保持动态平衡，促进组分交换和受损部分的隔离。线粒体自噬通过PINK1/Parkin等通路选择性清除功能失调的线粒体。在AMD、青光眼等疾病中，这些过程出现缺陷，导致功能障碍线粒体的积累。
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  UPR^mt：响应线粒体内错误折叠蛋白的积累而激活，通过诱导分子伴侣和蛋白酶的表达来恢复蛋白质稳态。然而，持续的激活可能转向促凋亡程序。

5. 靶向线粒体的治疗策略

治疗策略正从非特异性抗氧化转向旨在重新校准线粒体氧化还原稳态的精准干预。

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  线粒体靶向抗氧化剂和肽类：如MitoQ、SkQ1和伊拉肽（SS-31，elamipretide），利用线粒体膜电位（ΔΨ_m）或心磷脂靶向，在线粒体部位直接中和氧化损伤。SS-31在干性AMD的临床试验中已显示出改善视觉功能的潜力。
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  NAD⁺调节剂：烟酰胺、烟酰胺单核苷酸（NMN）等通过补充关键的辅酶NAD⁺，支持能量代谢、DNA修复和去乙酰化酶SIRT1活性，在青光眼等模型中表现出神经保护作用。
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  天然化合物：白藜芦醇、姜黄素、萝卜硫素等通过激活SIRT1、Nrf2等通路发挥多效性作用，但生物利用度和眼部递送是主要挑战。
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  基因治疗：对于LHON等单基因线粒体疾病，基因替代疗法（如lenadogene nolparvovec）已显示出持久的视觉改善，为线粒体疾病的治疗提供了概念验证。
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  递送挑战：将药物有效递送至视网膜后节并进一步靶向至线粒体面临多重解剖和生理屏障。新型递送系统，如纳米颗粒、脂质体、线粒体穿透肽（MPPs）和可持续释放装置，正在探索中以克服这些障碍。

6. 未来方向：迈向精准线粒体医学

视网膜神经退行性病变的未来治疗可能需要转向精准线粒体医学。这包括：

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  定义治疗窗：基于生物标志物识别疾病阶段，在可逆的“代偿期”进行干预，此时线粒体质量控制能力部分保留，mtROS信号可能仍有适应性。
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  开发新型生物标志物：整合视网膜氧化成像（如黄素蛋白荧光）、液体活检（如mtDNA损伤、线粒体衍生肽）、代谢组学和先进的OCT功能成像，实现早期检测和患者分层。
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  采用组合疗法：针对多因素疾病（如AMD、DR），将线粒体靶向治疗与现有的抗VEGF、抗炎或神经保护疗法相结合。
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  利用先进模型：采用人类干细胞衍生的视网膜类器官和更贴近人类疾病的动物模型，以更好地模拟人类病理并进行临床前筛选。

总之，本综述提出了一个统一框架，将视网膜神经退行性病变理解为由动态的mtROS阈值和线粒体质量控制能力所控制的线粒体韧性衰竭，而非单纯的氧化应激。这强调了超越“一刀切”的抗氧化方法，转而发展基于疾病阶段、代谢状态和个体线粒体功能的精准、靶向干预策略的紧迫性和前景。