《Biomolecules》：The Double-Edged Sword of Type 17 Immunity in Wound Healing and Skin Barrier Repair: Microenvironment-Driven Functional Plasticity
Yao Lu,
Fuxin Xu,
Fazhi Qi and
Yuyan Pan
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本文系统阐述了17型免疫（特别是Th17细胞及其效应因子IL-17）在皮肤损伤修复中的双重作用。综述指出，IL-17信号在急性期具有保护性，可促进中性粒细胞募集、抗菌肽产生、角质形成细胞增殖与血管生成；但其持续高信号则会破坏皮肤屏障、诱发细胞衰老与纤维化，阻碍慢性创面愈合。文章深入剖析了决定其功能可塑性的微环境调控网络（菌群-免疫、神经-免疫、代谢重编程），并探讨了以IL-17为靶点的时空精准免疫调控新策略。
在皮肤损伤修复的复杂过程中，17型免疫反应扮演着一个兼具“守护者”与“破坏者”的双重角色。这篇综述深入探讨了这一核心矛盾，揭示了其背后的分子机制与调控网络。
2. IL-17家族与17型免疫反应
IL-17细胞因子家族包括六个成员（IL-17A至IL-17F），其中IL-17A和IL-17F是研究最深入、促炎效应最强的成员。它们主要通过由IL-17RA和IL-17RC亚基组成的异源二聚体受体复合物传递信号。信号传导的核心是胞内接头蛋白Act1，它能募集TRAF6激活下游的NF-κB和MAPK通路，驱动促炎细胞因子、趋化因子和抗菌肽（AMPs）的产生。同时，IL-17信号还能通过其独特的C/EBPβ激活结构域（CBAD）直接激活转录因子C/EBPβ。有趣的是，IL-17信号通路还包含精细的负反馈调节机制，例如TRAF3可通过干扰Act1–TRAF6相互作用来限制过度的炎症。
产生IL-17的细胞种类多样，统称为“17型免疫细胞”。这包括经典的适应性免疫细胞，如CD4+Th17细胞和CD8+Tc17细胞；也包括先天样淋巴细胞，如γδ T细胞、第3组固有淋巴细胞（ILC3s）和黏膜相关恒定T细胞（MAIT cells）；甚至髓系细胞如中性粒细胞和肥大细胞也能在特定病理条件下成为IL-17的重要来源。在创伤修复过程中，这些细胞按时间顺序先后被激活，共同构成了一个时空受控的防御与修复网络。
3. 急性伤口修复中的保护机制
在急性损伤早期，IL-17发挥着至关重要的保护作用。它迅速诱导角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞产生CXC趋化因子，强力招募中性粒细胞至损伤部位，清除病原体和坏死组织。同时，IL-17直接刺激上皮细胞产生多种抗菌肽（如β-防御素）和营养免疫因子（如脂质运载蛋白-2），构筑起一道化学屏障。
进入增殖期，IL-17转而促进组织再生。它通过激活Act1–TRAF6–SHP-2/ERK通路，诱导再生胰岛衍生蛋白3α（REG3A）的高表达，从而强烈刺激角质形成细胞增殖，加速再上皮化。在代谢层面，IL-17通过激活AKT–mTOR通路稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），驱动伤口边缘的角质形成细胞代谢向糖酵解转变，为细胞的快速迁移和增殖提供能量。IL-17C还能通过自分泌环诱导紧密连接蛋白（如闭合蛋白、闭合素-1/4、ZO-1）的表达，修复上皮的物理屏障。
此外，IL-17还与血管生成和感觉神经修复密切相关。它与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）协同，促进血管内皮生长因子（VEGF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等促血管生成介质的产生。研究发现，由皮肤共生菌诱导的Tc17细胞能分泌双调蛋白（AREG），通过与表皮生长因子受体（EGFR）的相互作用，激活RAS–RAF–MAPK/ERK和PI3K–AKT–mTOR通路，协同促进上皮再生。IL-17A还能直接作用于背根神经节中的伤害性感觉神经元，调节其兴奋性，在急性期起到保护性痛觉过敏的作用。
4. 慢性病理状态下的致病作用
然而，在糖尿病足溃疡（DFUs）等慢性创面中，IL-17信号持续高水平激活，角色发生逆转，成为阻碍愈合的“破坏者”。持续的IL-17信号通过稳定促炎mRNA转录本，与IL-23、IL-1β形成自我维持的炎症循环。高水平的IL-17诱导角质形成细胞和成纤维细胞产生活性氧（ROS），激活DNA损伤反应（DDR）和p53/p21通路，导致细胞过早衰老。衰老细胞分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子，进一步破坏微环境。
在组织层面，持续的IL-17信号导致基质金属蛋白酶（MMPs）过度产生，而其抑制剂（TIMPs）不足，造成细胞外基质（ECM）的过度降解，破坏新生血管网络。IL-17还会抑制丝聚合蛋白等结构蛋白的表达，导致角化不全，形成脆弱的“新生”表皮。在重塑晚期，IL-17通过直接或间接（以IL-6为介质）的方式驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并与转化生长因子-β（TGF-β）协同放大Smad2/3磷酸化，诱导促纤维化基因表达，最终导致病理性纤维化和疤痕形成。同时，IL-17信号还会抑制前脂肪细胞分化和导致成熟脂肪细胞萎缩，阻碍脂肪组织再生。
5. Th17可塑性与基质调控
Th17细胞并非终末分化的固定亚群，其功能具有高度可塑性，受局部细胞因子微环境严格调控。在富含IL-23、IL-12、IL-1β和IL-6的炎症微环境中，Th17细胞会逐渐下调其谱系决定性转录因子RORγt，同时上调Th1相关转录因子T-bet，获得共产生IL-17和干扰素-γ（IFN-γ）的能力，转变为致病性的“Th1样”Th17细胞，驱动慢性炎症。
+ T细胞在转化生长因子-β（TGF-β）和IL-6（以及IL-1β）的联合作用下，启动细胞内信号级联（如MAPK和STAT3激活）。该信号促进转录因子RORγt和自分泌细胞因子IL-21的表达，进而通过IL-21受体放大STAT3信号。STAT3和RORγt的持续激活强化了Th17分化程序，导致IL-23受体（IL-23R）上调，并使其能够响应IL-23完全成熟。最终，定型的Th17细胞产生特征性细胞因子如IL-17和IL-22。">
相反，在TGF-β丰富而IL-6、IL-23相对匮乏的微环境中（如生理性愈合的中后期），Th17细胞可向调节性“Treg样”表型转分化，上调Foxp3并产生抗炎细胞因子IL-10，从而抑制过度炎症、协助组织重建。
此外，组织驻留的基质细胞（如角质形成细胞、成纤维细胞）不仅是IL-17的靶细胞，更是其信号的主动放大器。角质形成细胞被IL-17A激活后，能立即产生趋化因子CCL20，而CCL20是表达CCR6的Th17/Tc17细胞的强效趋化剂，由此形成IL-17–CCL20–CCR6正反馈回路，将更多17型淋巴细胞招募至表皮。角质形成细胞产生的IL-17C也能刺激上皮细胞和白细胞产生IL-17A，形成自持性炎症环路。
6. IL-17信号的微环境调控网络
IL-17信号并非孤立存在，而是受到局部和全身微环境信号的精密调控。在慢性创面中，微生物群、神经信号和代谢状态共同决定了17型免疫反应的走向。
6.1. 菌群-免疫串扰
慢性创面局部常存在菌群失调和多微生物生物膜。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌等病原体持续提供病原相关分子模式（PAMPs），通过Toll样受体（TLRs）持续激活抗原呈递细胞（APCs），导致IL-23和IL-1β的持续分泌，从而支持致病性Th1样Th17细胞，并抑制修复所需的Treg样细胞发育。系统性菌群（如肠道菌群）也通过“肠-皮轴”间接影响皮肤免疫。例如，肠道共生菌发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸盐）可作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，促进调节性T细胞（Tregs）发育，抑制致病性Th17细胞。
6.2. 神经-免疫轴
外周神经系统在调控伤口免疫反应中起关键作用。组织损伤后，伤害性感受器释放神经肽，如P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）。SP能激活树突状细胞和肥大细胞，而CGRP可刺激ILC3产生IL-23、IL-1β等关键细胞因子，从而维持Th1样Th17细胞的活化状态。IL-17也能直接或间接（通过角质形成细胞产生的神经生长因子NGF）作用于感觉神经元，调节其兴奋性和神经肽释放，形成一个整合神经与免疫反应的反馈环路。在伴有神经病变的糖尿病足溃疡中，这一轴心严重失调，神经退行性变导致早期防御不足，而残留的受损神经在持续IL-17刺激下又可能释放促炎介质，加剧神经源性炎症，形成恶性循环。
6.3. T细胞代谢与Th17功能表型
Th17细胞的功能命运与其代谢程序紧密耦合。与静息T细胞和Tregs主要依靠氧化磷酸化（OXPHOS）不同，效应性Th17细胞严重依赖糖酵解供能。mTOR–HIF-1α轴是Th17细胞糖酵解重编程的核心调控者。HIF-1α增强糖酵解酶表达，同时促进RORγt依赖的转录程序并 destabilize Foxp3，从而 favoring Th17 over Treg发育。致病性Th17细胞还依赖从头脂肪酸合成（FAS）来满足其膜生物合成和效应功能的需求。
糖尿病伤口微环境通过三种主要因素支持糖酵解和致病性Th17编程：（1）缺氧：血流不足使HIF-1α持续活化；（2）高血糖：为糖酵解提供过量底物，并通过O-GlcNAc糖基化稳定RORγt；（3）高脂血症：提升脂质水平，促进RORγt和ACC1表达。IL-17信号也会深刻重构伤口基质的代谢景观。在角质形成细胞中，持续高浓度的IL-17激活mTOR/HIF-1α轴，显著上调葡萄糖转运蛋白GLUT1和关键糖酵解酶，迫使细胞即使在常氧条件下也优先进行糖酵解，产生大量乳酸，降低局部pH值，破坏紧密连接，并竞争性消耗有限的葡萄糖，抑制下方成纤维细胞的胶原合成。
7. 治疗靶点与未来研究方向
针对IL-17的单克隆抗体（如Secukinumab、Ixekizumab靶向IL-17A，Brodalumab靶向IL-17受体，Bimekizumab双重靶向IL-17A/F）已在银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫病中显示出疗效。然而，将其用于创面治疗面临巨大挑战，因为IL-17在急性期的保护作用不可或缺，全身性阻断可能导致感染风险增加和早期修复受损。
因此，未来的治疗策略需要从单纯的“阻断”转向“精准时空免疫调控”。这包括开发先进的生物材料平台（如响应性水凝胶、纳米载体）实现药物的局部可控释放；利用间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体（如含有miR-192-5p的ADSC-Exo）靶向抑制IL17RA表达；或者通过靶向糖酵解、HIF-1α或ACC1等代谢节点，选择性抑制致病性Th17细胞，同时促进修复性Tregs。实现这些策略的前提是发展能够实时区分“有益”与“有害”IL-17信号的生物标志物，并结合单细胞测序、空间转录组学及机器学习等多模态数据分析，最终实现针对不同伤口类型和患者特征的个体化精准免疫治疗。
8. 结论
总而言之，Th17/IL-17轴在伤口愈合与皮肤屏障修复中扮演着复杂的“双刃剑”角色。其功能结局高度依赖于时空背景和局部微环境信号的综合调控。未来的治疗突破点在于发展能够重塑微环境、引导Th17细胞从致病表型向修复表型转换的精准免疫调控策略，为顽固性创面的管理提供新的理论框架和潜在工具。
