《Cancers》：Survival Outcomes of First-Line Therapy in De Novo Metastatic Urothelial Carcinoma with Histologic Subtypes: A National Cancer Database Analysis
Zin W. Myint,
Feitong Lei,
Emma Tay and
Bin Huang
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本综述基于美国国家癌症数据库的真实世界数据分析，首次比较了新诊断的转移性尿路上皮癌伴组织学亚型（variant histology）患者接受不同一线治疗（单纯化疗、单纯免疫治疗、同期化免联合治疗）的生存结局。研究发现，同期化免联合治疗（CI）相比单纯化疗（C）和单纯免疫治疗（I）可带来更长的总生存期，提示单药免疫治疗对此类高风险人群可能不足，支持在可行时早期采用联合策略。
背景
尿路上皮癌在组织学上表现出明显的异质性，包含一系列非典型的形态学模式，过去常称为“变异组织学”，现根据2022年世界卫生组织标准归类为“组织学亚型”。这些亚型通常与经典型尿路上皮癌共存，完全由单一亚型构成的肿瘤较少见。总体而言，约5-25%的膀胱癌报告存在组织学亚型或变异特征，但单个亚型的发生率较低。最常见的亚型是鳞状分化，约占西方人群膀胱癌的5%，其次是腺癌和神经内分泌癌。其他如微乳头状、浆细胞样、巢状、肉瘤样或癌肉瘤亚型较为罕见。重要的是，与经典型尿路上皮癌相比，这些具有组织学亚型的肿瘤通常表现出更具侵袭性的临床行为，诊断时多为晚期，预后更差。然而，这些患者常常被排除在评估晚期尿路上皮癌系统治疗的前瞻性临床试验之外，导致其一线治疗决策的证据主要来自针对经典型尿路上皮癌研究的推断。因此，基于大型真实世界数据库的分析，对于了解这类高风险人群的治疗模式和结局至关重要。
研究目的与方法
本研究旨在利用美国国家癌症数据库，比较新诊断的转移性尿路上皮癌伴组织学亚型患者，接受一线化疗、免疫治疗或同期化免联合治疗后的真实世界生存结局。研究人群限定于2016年至2021年间诊断的、新发的IV期尿路上皮癌伴组织学亚型的成年患者，并排除了接受一线手术、或治疗状态未知的患者。基于诊断后180天内启动的系统治疗类型和时间，将患者分为三组：单纯化疗组、单纯免疫治疗组和同期化免联合治疗组。主要终点是总生存期，通过卡普兰-迈耶法和多变量考克斯回归模型进行比较，并校正了年龄、合并症、原发部位和诊断年份等关键临床协变量。
研究结果
在纳入的800名患者中，绝大多数患者接受单纯化疗，占比74.5%，而接受单纯免疫治疗和同期化免联合治疗的患者分别占13%和12%。从癌症诊断到开始治疗的中位时间，在三组中分别为35天、51天和41天。在化免联合治疗组中，化疗与免疫治疗启动的间隔中位数为0天，表明多数患者是同日启动两种治疗的。
组织学亚型分布
不同治疗组间，组织学亚型的分布存在显著差异。总体而言，小细胞/神经内分泌癌是最常见的亚型，占所有病例的47.5%，其中高达76.5%出现在化免联合治疗组。相比之下，鳞状细胞癌和腺癌在各治疗组中分布更均匀。这些差异反映了不同亚型肿瘤的生物学特性、疾病侵袭性以及临床实践中治疗选择模式的多样性。
生存结局
生存分析显示，三组治疗间的总生存期存在显著差异。接受同期化免联合治疗的患者中位总生存期最长，为11.3个月。单纯化疗组为8.1个月，而单纯免疫治疗组最短，仅为5.0个月。这表明，单药免疫治疗对该人群的生存获益可能有限。
多变量分析结果进一步证实，与单纯化疗相比，接受同期化免联合治疗与更长的总生存期显著相关。单纯免疫治疗在调整后与总生存期无显著关联。此外，合并症负担高的患者生存结局更差。值得注意的是，即使在将分析限制在80岁以下的患者时，上述结论依然稳健，表明观察到的生存差异并非完全由年龄不均衡导致。
亚型特异性生存结局
不同组织学亚型患者的生存结局也存在显著异质性。其中，微乳头状癌患者的中位总生存期最长，腺癌次之，而肉瘤样癌和鳞状细胞癌的预后最差。
讨论与临床意义
这项大规模的真实世界研究表明，对于新诊断的转移性尿路上皮癌伴组织学亚型患者，与单纯免疫治疗相比，一线使用同期化免联合治疗或单纯化疗与更优的生存结局相关。这强烈提示，单药免疫治疗对许多具有组织学亚型的患者而言可能疗效不足，支持在临床条件允许时，应尽早考虑联合治疗策略。这一发现与先前一些研究的结论相呼应。例如，欧洲一项多中心回顾性研究显示，在具有主要变异组织学的转移性膀胱癌患者中，一线化疗的客观缓解率远高于免疫治疗。此外，尽管并非专门针对组织学亚型，但KEYNOTE-361、IMvigor 130以及最近的CheckMate 901等大型III期临床试验均表明，在未选择的尿路上皮癌人群中，与单药免疫治疗相比，化疗与免疫治疗的联合策略可带来更好的早期疾病控制和生存获益，这为联合疗法在侵袭性疾病中的生物学合理性提供了支持。
当前治疗格局与未来展望
本研究的观察期处于抗体药物偶联物（ADC）为基础的联合方案广泛应用之前，其结果反映了ADC前时代的真实世界治疗结局。随着EV-302等III期试验证实，恩诺单抗联合帕博利珠单抗在既往未治疗的晚期尿路上皮癌中相比铂类化疗具有显著的生存优势，ADC联合免疫疗法已成为一线治疗的新标准。回顾性数据显示，这类ADC联合方案在多种组织学亚型中仍显示出活性，但疗效似乎随着变异成分占比的增加而下降，尤其是在纯变异和神经内分泌组织学中效果有限。目前，专门针对尿路上皮癌组织学亚型患者评估联合治疗策略的前瞻性临床试验正在进行中，有望为这一证据缺口提供关键的前瞻性验证。
研究优势与局限性
本研究的主要优势在于使用了大型国家数据库，并针对关键临床协变量进行了调整。然而，作为一项回顾性观察性分析，它不可避免地存在残留混杂和治疗选择偏倚。美国国家癌症数据库未记录患者体能状态（ECOG评分），而接受单纯免疫治疗的患者通常更年长、体能状态可能更差。同时，数据库缺乏关于具体化疗方案、给药强度、治疗持续时间等详细信息，也无法获取肿瘤突变负荷、PD-L1表达状态等分子标志物信息，这限制了对治疗反应异质性的深入解读。此外，数据库中记录的病理信息较为粗略，无法区分亚型成分比例的不同，而这可能具有不同的生物学行为和临床意义。
结论
总之，对于新诊断的转移性尿路上皮癌伴组织学亚型患者，同期化免联合治疗和单纯化疗的生存结局优于单纯免疫治疗。这些发现表明，单药免疫治疗可能不足以治疗许多具有组织学亚型的患者，支持在临床可行时早期采用联合策略。鉴于缺乏针对该亚型的前瞻性研究数据，本研究结果为治疗选择提供了重要的真实世界证据，并强调了开展专门针对尿路上皮癌伴组织学亚型患者的前瞻性临床试验的迫切需求。
