综述：老化的角膜：从机制到临床应用

《Ageing Research Reviews》：The aging cornea: from mechanisms to clinical applications

衰老进程中角膜发生结构功能变化，包括上皮变薄、基质胶原交联增加、内皮细胞减少及角膜神经密度下降，这些改变由基因组不稳定、端粒缩短、线粒体功能障碍、细胞衰老及自噬障碍等机制驱动，需通过多维度干预延缓衰老并维持视力。

　　

Xueer Zheng | Yiming Wu | Yuchong Feng | Minqing Cai | Meng Zhang | Liying Zhang | Dan Yang | Ting Mao | Hao Gu | Shangkun Ou

贵州医科大学附属医院眼科，中国贵州贵阳

摘要

衰老是一个多因素过程，其特征是功能逐渐下降、疾病易感性增加以及再生能力减弱。作为眼睛的主要屈光结构和屏障，角膜在衰老过程中会发生显著的结构和功能变化，使个体更容易患上各种眼表疾病。与年龄相关的角膜变化主要包括上皮层变薄、基质重塑（胶原交联增加）、内皮细胞丢失以及角膜神经密度和功能的下降。这些变化由基因组不稳定、端粒缩短、线粒体功能障碍、细胞衰老、自噬能力受损、干细胞耗竭和慢性炎症等核心衰老机制驱动。本文系统探讨了角膜衰老的临床表现、分子机制及潜在的治疗方法，为延缓角膜衰老、维护眼睛健康和保持视觉功能提供了科学依据。

引言

眼睛作为感觉器官，持续与外部环境接触，它们检测光线并将其转化为神经信号以启动视觉过程。这些脆弱的眼部结构必须受到保护，以防止各种环境危害，以确保其正常功能。角膜是眼睛屈光结构中最脆弱的组成部分（Galletti和de Paiva，2021）。衰老对眼表产生了深远而复杂的影响。人类角膜传统上由五层组成，尽管一些研究提出存在第六层（前Descemet层（Dua等人，2023），位于基质和Descemet膜之间）。最外层的角膜上皮由4到6层非角化的复层鳞状上皮细胞构成，约占角膜厚度的10%（Eghrari等人，2015）。它具有防止外来物质进入眼睛、从泪膜中吸收营养和氧气以及控制基质扩张等关键功能（Elsheikh等人，2008）。Bowman层是一种不可再生的无细胞结构，位于上皮基底膜下方，会随着年龄增长而变薄（DelMonte和Kim，2011）。Bowman层下方是基质层，为角膜提供结构完整性。基质的胶原纤维有助于光线传输，通过减少散射来保持透明性（Torricelli和Wilson，2014）。再往下是Descemet膜，它将基质与最内层的角膜内皮层分隔开。该膜中的胶原由角膜内皮细胞分泌，导致角膜处于脱水状态（Eghrari等人，2015）。随着年龄增长，内皮细胞数量逐渐减少，同时细胞体积增大，并出现颗粒沉积和细胞内沉积等次级变化（Bohnke和Masters，1999；Gambato等人，2015）。 从角膜表面来看，前角膜表面的平均半径为7.79 ± 0.27（标准差）毫米，而后角膜表面的平均半径为6.53 ± 0.25（标准差）毫米（Dubbelman等人，2006）。随着年龄增长，健康的角膜会出现形态学变化，通常表现为周边区域变薄（Dubbelman等人，2006；Volatier等人，2022）。此外，角膜神经在整个角膜中分布复杂，发挥着重要的保护和营养作用。然而，随着时间的推移，角膜的感觉能力会减弱，角膜基底层下的神经纤维密度也会显著下降。这种与年龄相关的减少解释了老年人上皮缺陷愈合速度较慢的现象（Niederer等人，2007）。 衰老是一个渐进且不可逆的病理生理过程，其特征是组织和细胞功能下降，以及对神经退行性疾病、代谢紊乱、心血管疾病、肌肉骨骼退化和免疫功能障碍等状况的易感性增加（Guo等人，2022；Nisar等人，2024）。尽管衰老的精确生理机制尚未完全明了，但已提出了多种理论，涉及DNA不稳定、端粒缩短、表观遗传变化、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯异常以及自噬功能障碍和慢性炎症等（Galletti和de Paiva，2021；Lopez-Otin等人，2013；Lopez-Otin等人，2023）。2022年的哥本哈根衰老会议也提出了类似的衰老标志：基因组不稳定、端粒缩短、表观遗传改变、线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失、营养感知失调、细胞衰老、干细胞耗竭以及细胞间通讯改变（Schmauck-Medina等人，2022）。 由于角膜持续暴露于外部环境中，它必然会经历与年龄相关的结构和功能变化。这些变化会影响光线折射、自我修复能力以及保护眼内结构的能力（Faragher等人，1997）。因此，可能会引发多种眼部疾病，包括干眼症（DED）、青光眼、年龄相关性黄斑变性和白内障（Galletti和de Paiva，2021）。这些疾病不仅会降低生活质量，还可能导致失明，给个人和社会带来巨大负担。因此，越来越多的研究专注于探索衰老与人类疾病之间的复杂关系，特别是针对这一独特器官——眼睛（Das等人，2022；Pathai等人，2013；Tamaddon等人，2025）。本文旨在深入探讨当前关于角膜与年龄相关变化的认知，阐明眼衰老的表现及其对这一关键眼部结构的影响。

部分摘录

角膜厚度

眼睛会随着年龄增长而发生结构和功能变化，其中之一就是角膜厚度的动态变化。通常，角膜中心最薄，向周边逐渐增厚。研究表明，早产儿和足月婴儿的中央角膜厚度（CCT）比成人更厚。在成熟过程中，角膜厚度整体呈现减薄趋势，随后在9-10年内缓慢轻微增加。

基因组不稳定

衰老的特点是生理功能逐渐下降和死亡风险增加（López-Gil等人，2023）。基因组不稳定是衰老的主要驱动因素，主要是由于DNA损伤的持续积累（Vijg和Suh，2013）。在生理条件下，核酸化学性质不稳定，容易受到内源性和环境因素的损伤。为了缓解这一问题，生物体进化出了高度保守的DNA修复机制。

总结与未来展望

角膜对于保护眼睛和维持视觉至关重要。然而，在衰老过程中，其结构和功能会发生显著变化，从而增加了患各种眼部疾病的风险（图9）。这些与年龄相关的眼部疾病在老年人中十分普遍，在严重情况下可能导致失明，给个人和医疗系统带来沉重负担。鉴于角膜复杂的多层结构及其持续变化...

文献搜索方法

在PubMed数据库中进行了全面搜索（截至2024年5月19日），不限制发表日期或类型。排除了非英文发表的文章或缺乏同行评审的文章。本叙述性综述使用了多种相关关键词和短语，包括但不限于：“衰老”、“细胞衰老”、“眼表”、“角膜”、“基因组不稳定”、“线粒体功能障碍”、“Fuchs内皮角膜营养不良”和“干眼症”。

作者贡献声明

X.Z.：概念构思、方法学设计、初稿撰写。 Y.W.：方法学设计、数据可视化、审稿与编辑。 Y.F.：数据可视化、审稿与编辑。 M.C.：数据可视化、审稿与编辑。 M.Z.：数据管理、审稿与编辑。 L.Z.：数据管理、审稿与编辑。 D.Y.：审稿与编辑。 T.M.：审稿与编辑。 H.G.：概念构思、资金筹集、项目管理、监督、审稿与编辑。

利益冲突声明

作者声明与本文的发表不存在利益冲突。

致谢

本研究得到了贵州省医学研究联盟高质量发展基金（2024GZYKYJJKM0043）、福建省杰出青年学者科学基金（2023J06053）、贵州医科大学国家自然科学基金培养项目（gyfynsfc[2024]-01）、国家自然科学基金（82101084）、贵州省基础研究计划（QKHJC-ZK[2024]ZD043、QKHJC-ZK[2025]MS473）以及中国奖学金委员会的支持。