《Renal Failure》：Acute renal injury in ANCA-associated glomerulonephritis: etiology related to acute tubulointerstitial injury versus glomerular injury
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本文首次通过对ANCA相关性肾炎（ANCA GN）与IgA肾病（IgAN）进行匹配对比，揭示在肾小球损伤程度相似的情况下，ANCA GN患者急性肾小管间质损伤（尤其是间质炎症细胞浸润）更为严重，且是导致急性肾损伤（AKI）的关键独立危险因素，挑战了ANCA GN肾损伤的传统“肾小球中心论”，强调了评估间质炎症对AKI管理的重要性。
研究背景与目的
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种系统性小血管炎，其肾脏受累称为ANCA相关性肾炎（ANCA GN），临床上常表现为急性肾损伤（AKI）。尽管超过90%的ANCA GN肾活检标本中可发现新月体，但符合新月体肾炎（新月体比例≥50%）标准的病例仅占20-30%，这使得将AKI完全归因于“严重肾小球损伤”存在挑战。另一方面，IgA肾病（IgAN）也常有新月体形成，但其AKI的发生率和严重程度却显著低于ANCA GN。这种差异提示，在ANCA GN中，急性肾小管间质损伤可能是一个更突出但此前被低估的AKI致病因素。本研究旨在匹配肾小球损伤参数后，比较ANCA GN与IgAN的肾小管间质损伤差异，并评估其在ANCA GN发生AKI中的作用。
材料与方法
本研究为一项回顾性队列研究。纳入天津医科大学总医院2021年1月至2022年12月诊断为原发性ANCA GN或IgAN的患者，最终有88例ANCA GN和410例IgAN患者入选。采用倾向评分匹配法，最终匹配了48对年龄、性别、肾小球硬化比例、细胞性新月体比例及纤维素样坏死比例均无统计学差异的ANCA GN和IgAN患者进行分析。通过比较两组患者的肾小管间质病理损伤、临床肾功能指标（如血清肌酐、AKI发生率）和急性肾小管损伤生物标志物（如尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（uNAG）、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（uNGAL））的差异。此外，在48例ANCA GN患者中，根据间质细胞浸润面积是否>25%进一步分为两组，并再次匹配以评估间质浸润对血清肌酐水平的影响。采用逻辑回归分析AKI的危险因素以及间质细胞浸润严重程度的相关因素。利用免疫组化（CD68染色）对间质炎症细胞进行表型分析。
研究结果
- 1.
匹配后ANCA GN的急性肾小管间质损伤比IgAN更严重
在肾小球新月体比例、纤维素样坏死比例、球性硬化比例及鲍曼囊破裂比例均无差异的情况下，ANCA GN患者在刷状缘丢失和间质细胞浸润程度上均显著重于IgAN患者。在反映慢性损伤的指标，如肾小管萎缩和间质纤维化方面，两组无差异。这表明ANCA GN患者遭受了更严重的急性肾小管间质损伤。
- 2.
匹配后ANCA GN的肾功能损伤临床表现比IgAN更重
与匹配的IgAN患者相比，ANCA GN患者表现出更严重的肾功能下降，具体表现为更高的血清肌酐水平（105.00 vs 92.00 μmol/L, p=0.048）和更高的AKI发生率（31.25% vs 4.17%, p<0.001）。ANCA GN患者的uNAG水平也显著更高，提示更明显的近端肾小管损伤。
- 3.
在代表肾小管间质损伤的四项参数中，仅间质细胞浸润与ANCA GN的AKI相关
在48例ANCA GN患者中，15例在肾活检时符合AKI诊断。分析发现，只有间质细胞浸润>25%与AKI发生率显著升高相关，而刷状缘丢失、肾小管萎缩和间质纤维化程度与AKI发生无关。逻辑回归分析进一步证实，即使在调整了新月体形成的影响后，肾间质细胞浸润仍是ANCA GN患者发生AKI的独立危险因素。
- 4.
在肾小球损伤程度相当的ANCA GN患者中，间质细胞浸润程度高者血清肌酐水平也更高
在48例ANCA GN患者内部比较中，间质细胞浸润>25%的患者（20例）其血清肌酐水平显著高于浸润≤25%的患者（28例）。为了排除肾小球损伤的干扰，研究者从两组中各匹配了16例年龄、新月体比例、纤维素样坏死比例和球性硬化比例一致的患者进行再比较。结果显示，在控制了肾小球损伤的影响后，间质细胞浸润>25%的患者血清肌酐水平仍然显著更高。
- 5.
ANCA GN患者严重的间质细胞浸润与高水平的外周血白细胞相关
逻辑回归分析发现，在ANCA GN患者中，严重的肾间质细胞浸润（>25%）与低血红蛋白水平、高外周血白细胞水平和高血清肌酐水平相关。在多变量分析中，只有外周血白细胞水平是肾间质细胞浸润的独立危险因素。CD68免疫组化染色显示，在肾小管间质损伤严重的区域，CD68阳性的巨噬细胞浸润密度显著高于损伤轻微的区域，证实巨噬细胞是急性间质炎症浸润的重要成分。
- 6.
间质细胞浸润对ANCA GN的肾脏长期预后无影响
在拥有随访数据的36例ANCA GN患者中，有6例达到了肾脏终点事件。分析发现，四项肾小管间质损伤参数均与肾脏预后无关，但间质纤维化程度与终点事件呈正相关趋势。
讨论
本研究的核心发现是，即使匹配了肾小球损伤程度，ANCA GN患者的急性肾小管间质损伤（尤其是间质炎症细胞浸润）仍比IgAN更严重，并且是导致其更高AKI发生率的关键独立因素。这挑战了ANCA GN相关AKI的传统“肾小球中心”观点。研究揭示了急性间质炎症是功能损伤的主要驱动因素，其机制可能与细胞因子释放、血管损害和直接肾小管毒性有关。
间质炎症的严重程度与全身炎症状态相关，高外周血白细胞是其独立危险因素，提示ANCA GN中侵袭性的间质炎症可能是活动性AAV全身炎症状态在肾脏的局部表现。巨噬细胞是间质浸润的主导成分，这为观察到的急性功能损伤提供了合理的细胞学解释。
一个有趣的发现是，急性间质细胞浸润的严重程度并未转化为本队列随访期内更差的长期肾脏预后，而慢性改变如间质纤维化则显示出预测终点事件的趋势。这可能是因为急性炎症成分通常对免疫抑制治疗反应良好，有效治疗可逆转急性炎症，而长期预后最终取决于从急性炎症向不可逆纤维化转变的成功与否，以及已存在的慢性硬化病变负担。
结论
本研究通过严谨的对照设计首次证实，在肾小球新月体、纤维素样坏死和球性硬化程度相似的情况下，ANCA GN的急性肾小管间质损伤显著重于IgAN。间质细胞浸润程度与外周血白细胞数量呈正相关，并对ANCA GN的AKI有重要影响。因此，ANCA GN中的肾小管间质损伤不应仅仅被视为肾小球损伤的继发改变，其潜在机制值得进一步深入研究。从临床角度看，本研究结果主张在ANCA GN的肾活检报告中标准化评估肾小管间质炎症，因为它提供了关于疾病急性期预后的关键信息。未来的治疗策略除了靶向ANCA介导的肾小球损伤外，也应考虑处理伴随的间质炎症反应，以在急性期更有效地保护肾功能。
