左侧海马亚皮层-下丘脑之间的过度连接作为应激易感性的神经生物学相关因素

《Behavioural Brain Research》：Left Hippocampal Subiculum-Hypothalamus Hyperconnectivity as a Neural Correlate of Stress Vulnerability

个体抑郁易感性与海马亚层-下丘脑功能连接特征的关系研究，通过慢性应激模型结合纵向r-fMRI和行为学检测，发现易感组在基线时即存在左海马亚层与左视前室下核异常增强连接，该特征在应激后进一步强化并关联抑郁样行为。该预存神经连接模式为早期抑郁风险预测提供了潜在生物标志物。

　　

唐雅秋|霍北北|吴佳佳|史东东|王震

上海交通大学医学院上海精神卫生中心，中国上海

摘要

背景

个体在抑郁易感性方面的神经生物学机制仍不清楚。本研究结合行为测试和静息态功能性磁共振成像（r-fMRI），探讨了慢性不可预测的轻度压力（CUMS）对大鼠大脑功能和行为的影响，并试图识别出区分抑郁易感（SUS）个体和抗压个体（RES）的神经标志物。

方法

31只大鼠（对照组，n = 9；CUMS组，n = 22）在暴露于CUMS之前接受了基线r-fMRI扫描。5周的CUMS后，进行了行为测试，包括蔗糖偏好测试（SPT）、强迫游泳测试（FST）、开放场测试（OFT）、高架十字迷宫测试（EPM）和新物体识别测试（NORT），随后再次进行r-fMRI扫描。根据SPT和FST的表现，将大鼠分为SUS组和RES组。

结果

CUMS在SUS大鼠中引发了类似抑郁的行为，如蔗糖偏好降低，而RES大鼠的表现与对照组相当。RsFC分析显示，CUMS后SUS大鼠的海马下托叶与右下丘脑/左下丘脑之间的功能连接增强。值得注意的是，在基线时，SUS大鼠的左下托叶-左下丘脑连接就已经比RES大鼠更强，而右侧则没有观察到这种差异。

结论

这些发现表明，个体对抑郁的易感性与海马下托叶、下丘脑和杏仁核的功能连接模式有关。特别是，左下托叶与左内侧下丘脑之间的预先存在的过度连接可能在压力暴露前就区分了SUS大鼠和RES大鼠。这一特定的神经特征可能代表了一个潜在的脆弱性因素，并有助于开发早期风险识别的生物标志物。

引言

重度抑郁症（MDD）是一种致残性精神疾病，给全球带来了巨大的疾病负担（[1]；F. [34]）。慢性压力是MDD的关键诱发因素。除了情绪症状外，长期的压力暴露还与神经认知障碍的发病机制密切相关，这些障碍在人类和动物模型中经常与抑郁症同时出现[11]，[39]，[41]，[42]。尽管压力有这些广泛的负面影响，但个体在压力易感性方面存在显著差异。具体来说，在慢性压力暴露后，一些人会发展出抑郁表型，而另一些人则保持抗压能力[3]，[8]。理解这种差异的神经生物学基础，特别是识别预先存在的易感性，对于早期风险识别和有效预防MDD至关重要。

关于压力易感性和抗压性的神经基础的研究在临床和临床前领域都取得了进展（[18]，[26]；Y. [36]）。在人类研究中，个体的抗压能力差异与抑郁症患者的静息态脑活动和连接性变化有关（[32]；Y. [36]）。相比之下，啮齿动物研究表明，易感和抗压表型在面对不可避免的电足部刺激时表现出不同的肠道微生物群和代谢物组成（X. [35]）。此外，小鼠的静息态功能性磁共振成像（rs-fMRI）研究在慢性社交挫败压力（CSDS）模型中发现了易感和抗压个体之间的全脑功能连接（FC）模式差异[20]。例如，抗压小鼠在腹侧齿状回（vDG）和前扣带回皮层等皮层区域之间的FC增强，这表明可能存在一种适应性神经机制[17]，[20]，[30]。然而，大多数现有的啮齿动物rs-fMRI研究侧重于压力后的变化，而能够前瞻性预测易感性与抗压性的压力前功能连接生物标志物仍然有限。

为了解决这一空白，rs-fMRI这种非侵入性的体内脑功能成像技术为探究这种个体差异提供了有力工具。Rs-fMRI通过测量血氧水平依赖性（BOLD）信号的自发波动来揭示不同脑区之间的功能连接强度[29]。例如，新兴研究表明，慢性压力暴露前特定神经网络内的预先存在的FC差异可能决定了个体随后是会发展出类似抑郁的行为还是保持健康[20]。这项开创性工作展示了使用rs-fMRI进行早期压力易感性预测的可行性，关键在于识别稳定且具体的预测FC特征。

海马作为下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的关键调节器，在压力相关的病理生理学中起着关键作用[16]，[19]。在该结构中，下托叶是海马形成的主要输出接口[23]，它整合了海马CA区域处理的信息，并将其传递到对压力和情绪调节至关重要的脑区，包括下丘脑、杏仁核和前额叶皮层[37]，[5]，[6]。然而，目前尚不清楚海马下托叶与这些边缘区域之间的特定压力前FC模式是否可以作为预测个体抑郁易感性的内在神经标志物。

因此，本研究采用了慢性不可预测的轻度压力（CUMS）模型，结合纵向静息态功能性磁共振成像（r-fMRI）和行为测试。我们旨在探讨海马下托叶的功能连接模式（特别是与下丘脑和杏仁核等边缘区域）的预先存在差异是否与压力后个体发展出类似抑郁的行为有关。我们假设易感和抗压个体在海马下托叶与关键边缘区域之间的基线功能连接特征上会有所不同。这种方法旨在识别压力脆弱性的潜在神经相关因素，从而加深我们对抑郁神经机制的理解，并为未来早期风险识别策略提供依据。

实验动物

这些实验在31只5周大的雄性Sprague-Dawley大鼠中进行，实验地点位于上海交通大学实验室动物中心的设施齐全的场所。所有涉及大鼠的程序均获得了上海交通大学机构动物护理和使用委员会的批准，并符合美国国立卫生研究院（NIH）的指南。大鼠每笼4只，饲养在温度（18–24°C）和湿度（40–60%）受控的房间内。

CUMS引发类似抑郁的行为并揭示个体易感性

5周的CUMS处理成功地在压力组中引发了类似抑郁的核心行为，与非压力对照组相比，CUMS处理的大鼠在蔗糖偏好测试（SPT）中的表现显著下降（图1B）。相比之下，在其他行为测试中，包括OFT、EPM、FST和NORT，对照组和CUMS组之间没有观察到统计学上的显著差异（图1C-F）。

讨论

基于CUMS模型中行为测试和纵向r-fMRI数据的综合分析，本研究发现海马左下托叶与左内侧下丘脑之间的预先存在的过度连接是与个体对压力诱导的抑郁易感性相关的关键神经基础。这种特定的功能连接模式不仅在压力暴露前区分了易感和抗压大鼠，而且在压力后仍然保持并增强了。

局限性与未来方向

本研究存在一些局限性。其中一个局限性是对照组大鼠仅在基线时接受了扫描，而没有在随访时点进行扫描；因此，我们无法完全排除重复麻醉/成像对纵向测量的潜在影响。然而，SUS和RES动物接受了相同的成像程序，因此SUS与RES之间的比较不会受到扫描次数的干扰。其次，本研究仅关注了海马下托叶与特定脑区之间的功能连接。

结论

本研究表明，海马左下托叶与内侧下丘脑之间的特定功能连接模式可能代表压力脆弱性的神经相关因素。识别这种预先存在的差异为未来旨在早期风险识别的研究奠定了基础。

缩写列表

r-fMRI：静息态功能性磁共振成像；CUMS：慢性不可预测的轻度压力；SUS：易感；RES：抗压；SPT：蔗糖偏好测试；FST：强迫游泳测试；OFT：开放场测试；EPM：高架十字迷宫；NORT：新物体识别测试；FC：功能连接；vDG：腹侧齿状回；HPA：下丘脑-垂体-肾上腺；ALFF：低频波动幅度；pBLA：后基底外侧杏仁核；RHIP：右海马下托叶；LAMY：左海马下托叶

伦理批准和参与同意

动物实验方案获得了上海交通大学机构动物护理和使用委员会的批准，并符合美国国立卫生研究院（NIH）的指南。

资助

本工作得到了中国国家自然科学基金（82230045）（Z.W.）、（32271066, 82471532）（D.D.S.）、上海市科学技术委员会（25Y22800100）（Z.W.）、上海市教育委员会（2021-01-07-00-02-E0086）（Z.W.）和上海市科学技术委员会（23QA1408300）（D.D.S.）的资助。

作者贡献声明

王震：撰写、审阅和编辑。史东东：撰写、审阅和编辑、监督。吴佳佳：方法学、数据管理。霍北北：方法学、数据管理。唐雅秋：撰写、审阅和编辑、初稿撰写、方法学、研究设计、数据分析、数据管理。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本文的过程中，我们使用了腾讯元宝（Tencent Yuanbao）工具来完善手稿。使用该工具后，我们对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表文章的内容负全责。

利益冲突声明

作者声明他们在本文章的作者身份或发表过程中没有利益冲突。

致谢

不适用。

出版同意

不适用。

临床试验编号

不适用。

作者利益冲突

作者声明他们在本文章的作者身份或发表过程中没有利益冲突。

作者贡献

YQT进行了实验并起草了手稿。BBH和JJW进行了fMRI测量和rsFC分析。DDS监督了实验并修订了手稿。ZW审阅了论文。