在代谢功能障碍相关的脂肪肝疾病大鼠中，睡眠不足会通过肠道微生物群的失衡，加剧肝脏炎症和氧化应激，从而加重肝脏脂肪变性

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Sleep deprivation exacerbates hepatic steatosis by promoting hepatic inflammation and oxidative stress through gut microbiota dysbiosis in metabolic dysfunction-associated fatty liver disease rat

睡眠剥夺通过破坏肠道菌群稳态加剧代谢功能障碍相关脂肪肝病的肝脂肪变性，引发肝炎症和氧化应激损伤，粪菌移植可部分逆转其效应。

　　

侯辉|阿布杜武富尔·阿布杜克利穆|何思瑞|刘丹平|刘晓燕|吴鹏波

中国乌鲁木齐市新疆医科大学第五附属医院消化内科

摘要

目的

本研究旨在探讨睡眠剥夺对代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）中肝脂肪变的影响及其可能的机制。

方法

使用强迫运动在Sprague-Dawley大鼠中建立睡眠剥夺（SD）模型。建模8周后，检测了脂质谱、肝功能、病理特征、炎症细胞因子、氧化应激标志物和肠道微生物群。

结果

睡眠剥夺加剧了MASLD大鼠的肝脂肪变，表现为形态学分析和病理特征的显著改变，同时伴有更严重的代谢紊乱和肝脏损伤。此外，睡眠剥夺显著增强了MASLD大鼠肝脏中促炎细胞因子的分泌和氧化应激损伤。16S rRNA分析的结果证实了肠道微生物群失调在MASLD发展中的新致病作用。进一步研究表明，睡眠剥夺加重了MASLD大鼠的肠道微生物群失调，尤其是减少了有益细菌如、和的数量。有趣的是，粪便微生物群移植（FMT）显示出恢复高脂饮食（HFD）和睡眠剥夺共同引起的肠道微生物群失调的潜力。通过FMT部分抵消这两种因素对肠道微生物稳态的协同影响后，HFD+SD组大鼠的肝脂肪变、肝脏炎症和氧化应激损伤得到了显著改善。

结论

这些结果表明，睡眠剥夺通过破坏肠道微生物稳态加剧了MASLD中的肝脂肪变，从而加重了肝脏炎症和氧化应激，为MASLD及其他与睡眠剥夺相关的疾病提供了新的治疗策略见解。

引言

过去二十年里，生活方式模式的流行病学转变导致了慢性肝病发病率的范式转变，代谢功能障碍相关性脂肪肝病（MASLD）被公认为全球肝纤维化的主要原因[1],[2]。现有证据表明，全球29.8%的人口患有MASLD，其中中东和南美洲地区的发病率最高[1],[2]。MASLD构成了重大的公共卫生威胁，其进展可导致严重的并发症，包括肝纤维化、肝硬化和肝癌[2]。因此，针对MASLD的发病机制进行治疗和预防至关重要。以往的研究主要集中在阐明MASLD中的病理生理过程，包括炎症和氧化应激[3],[4]。然而，鉴于MASLD风险与不健康饮食/生活方式因素之间的强烈关联[5],[6]，在MASLD的基础研究方面显然存在未解决的研究空白。

近年来，不健康的生活方式因素，特别是睡眠障碍，在MASLD中的影响越来越受到关注[7]。睡眠是一种基本且重要的生理过程，良好的睡眠对维持健康至关重要[8]。随着社会生活节奏的加快和心理健康问题的日益突出，各种睡眠障碍严重威胁了公共卫生[9],[10]。睡眠剥夺（SD）通常由环境和社会心理因素引起，与代谢性疾病密切相关[9],[10]。值得注意的是，新兴证据表明睡眠障碍似乎与MASLD共存[7]，这凸显了一个需要进一步研究的复杂临床现象。最近进行的临床试验调查了睡眠不足（通常由睡眠剥夺和其他睡眠障碍引起）对MASLD发病率的影响，发现睡眠时间短与MASLD之间存在强烈相关性[6]。临床试验的结果表明，睡眠剥夺在MASLD的发病机制中起着新的致病作用。

迄今为止，MASLD的发病机制最好用“双重打击”假说来解释[11]，其中炎症和氧化应激在该假说中起着核心作用，并与MASLD中的肠道微生物群失调直接相关[11],[12],[13],[14]。已有大量报道指出，睡眠剥夺直接导致了其他相关疾病中的炎症和氧化应激[15],[16],[17]。同时，越来越多的证据表明睡眠剥夺会导致肠道微生物群紊乱[16],[17],[18]。最近，对MASLD中肠道微生物群紊乱的关注可能有助于我们进一步了解睡眠剥夺的作用[1],[19]。例如，睡眠剥夺可能通过破坏肠道微生物群的稳态诱导炎症和精神障碍[15]。此外，睡眠剥夺通过干扰肠道微生物群相关的氧化应激加速了帕金森病的进展[16]。这些发现表明，肠道微生物群的紊乱具有驱动炎症和氧化应激的强大潜力。基于上述研究背景，我们假设睡眠剥夺通过破坏肠道微生物群平衡从而加剧了MASLD中的肝脂肪变。

为了验证这一假设，我们建立了一个睡眠剥夺的啮齿动物模型。首先，我们通过生理和病理参数探讨了睡眠剥夺对肝脂肪变的影响。然后，检测了多种标志物以分析睡眠剥夺对肠道微生物群失调、炎症和氧化应激的影响，从而探究其机制。最后，基于肠道微生物群，使用粪便微生物群移植（FMT）作为干预措施，以研究肠道微生物群失调是否参与了睡眠剥夺所加剧的炎症和氧化应激。

部分内容

动物和实验设计

体重在180-190克的雄性Sprague-Dawley大鼠被安置在适宜的环境中，可自由获取水和食物，环境湿度控制在40%至70%之间，室温保持在22°C至26°C之间，光照和黑暗模式为12小时循环。

武汉大学人民医院伦理委员会批准了这项研究（IACUC批准编号：WDRM20240527）。所有实验程序均按照NIH制定的伦理标准进行。

睡眠剥夺和FMT对MASLD大鼠体重和肝脏指标的影响

为了研究睡眠剥夺在MASLD中的作用，建立了一个啮齿动物模型。结果显示，所有组别的大鼠体重从开始到第八周持续增加（图1a）。然而，四组之间的体重增长范围有所不同：HFD+SD组排名第一，HFD+SD+FMT组排名第二，HFD组排名第三，NC组排名第四。与NC组相比，HFD组的体重增长明显更高。

讨论

作为维持身心健康的基础生理过程，睡眠的功能已超越了能量代谢（能量保存）的范畴，涵盖了关键的生理过程，包括突触稳态的维持、记忆巩固的促进以及组织再生的支持[8]。不幸的是，现代社会快节奏的生活方式以及数字革命导致睡眠障碍的发病率不断上升。

作者贡献声明

阿布杜武富尔·阿布杜克利穆：软件、方法学、研究、数据分析。刘丹平：验证、软件、方法学、资金获取、数据分析、数据管理。何思瑞：验证、方法学、研究、数据分析、数据管理。刘晓燕：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、资金获取、数据分析、概念构思。吴鹏波：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学、研究

数据可用性声明

本研究生成或分析的所有数据均包含在本文中。如有进一步查询，请联系通讯作者。

伦理声明

该动物研究方案已获得武汉大学人民医院动物护理和使用委员会的批准。

利益冲突声明

作者声明，在进行本研究时不存在任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。

生成式AI使用声明

在准备本工作时，未使用任何生成式AI。

资金来源

本研究未接受任何外部资助。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的可能会影响本文所述工作的商业或个人利益关系。