胎儿颈项透明层(NT)联合无创产前检测(NIPT)在筛查染色体异常中的临床应用价值分析

《PLOS One》：Clinical application of fetal Nuchal Translucency combined with noninvasive prenatal testing in screening chromosome abnormalities

本研究探讨了联合应用孕早期超声指标胎儿颈项透明层(NT)与无创产前检测(NIPT)筛查胎儿染色体疾病的价值。结果表明，在NT增厚(≥2.5 mm)的孕妇中，联合检测的阳性预测值高达88.88%，能显著提高染色体异常的检出率，并有效排除低风险妊娠，对临床产前咨询与决策具有重要指导意义。

　　

引言

胎儿染色体异常是导致发育障碍和流产的重要原因。常见的染色体非整倍体疾病包括21-三体综合征（唐氏综合征）、18-三体综合征和13-三体综合征，这些疾病严重影响患者生长发育，并给家庭带来沉重负担。因此，通过产前筛查与诊断早期识别染色体异常胎儿，对于降低出生缺陷、提高人口健康素质至关重要。近年来，胎儿颈项透明层(NT)测量与无创产前检测(NIPT)在胎儿染色体疾病筛查中的应用受到广泛关注。NT作为一项超声软指标，其增厚与胎儿先天性结构异常及染色体异常相关。NIPT利用母体血浆中游离胎儿DNA进行检测，具有安全、无创、准确率高等优点。联合应用NT与NIPT有望进一步提高筛查效能，为临床提供新的思路与方法。

材料与方法

本研究回顾性分析了2018年7月1日至2021年1月1日期间，在本中心接受NIPT检测的48,130名孕妇的资料，重点关注因NT增厚而接受检测的孕妇。为确保数据完整性，采用了分阶段数据提取策略。孕妇年龄在19至45岁之间，平均29.3岁，孕周为12~22⁺⁶周。NT增厚的定义为厚度≥2.5 mm。研究方法包括：使用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪在孕11~13⁺⁶周测量NT厚度；采集孕妇外周血进行NIPT检测，通过高通量测序评估胎儿染色体非整倍体及拷贝数变异(CNV)风险；对NIPT高风险孕妇进行侵入性产前诊断（绒毛膜取样或羊膜腔穿刺），并通过染色体核型分析或CNV-seq技术进行确诊；对所有接受侵入性诊断孕妇的妊娠结局进行电话随访。统计学分析采用Graphpad Prism软件，计数资料以百分比表示，组间比较采用卡方检验，P值<0.05认为有统计学意义。

结果

胎儿染色体异常阳性筛查率

在48,130名接受NIPT筛查的孕妇中，774例出现NT增厚。其中，85例筛查结果为阳性，阳性检出率为10.98% (85/774)。与NT正常组的阳性检出率3.26% (1542/47356) 以及单纯NIPT组的阳性检出率3.38% (1627/48130) 相比，差异均具有统计学意义 (P<0.0001)。在这85例阳性病例中，经羊水核型或CNV-seq分析确认64例为真阳性，8例为假阳性，染色体异常检出率为8.26% (64/774)，阳性预测值(PPV)为88.88% (64/72)。另有689例NT增厚但NIPT筛查结果为阴性的病例，其中5例流产，流产胎儿CNV-seq分析结果均正常。

侵入性产前诊断胎儿核型/CNV-seq结果

在85例NT增厚且NIPT筛查阳性的病例中，确诊的64例真阳性包括：42例21-三体（占65.6%）、6例18-三体、3例13-三体、9例性染色体异常以及4例微缺失/微重复。

NT厚度与染色体异常发生率的比较

将774例NT增厚胎儿按不同NT值分组后发现，随着NT厚度的增加，NIPT筛查的阳性检出率及胎儿染色体异常检出率均逐渐升高。各组间胎儿染色体异常检出率的差异具有统计学意义 (χ2=31.87, P<0.0001)。阳性预测值也随着NT值的增加呈上升趋势。

妊娠结局

85例筛查结果阳性的孕妇中，64例经侵入性产前诊断确诊为真阳性并全部选择终止妊娠；8例假阳性者均妊娠至分娩，产后未见异常；13例失访。在689例NT增厚但NIPT低风险的病例中，5例流产，20例失访，其余胎儿均健康出生 (664/689)。

讨论

本研究显示，在妊娠人群中，有1.6% (774/48130) 的胎儿出现NT增厚 (NT≥2.5 mm)。NT增厚与染色体异常风险增高显著相关。联合NT与NIPT检测，其阳性检出率 (10.98%) 显著高于NT正常组及单纯NIPT筛查，表明二者联合可显著提高对染色体异常胎儿的检出能力。本研究中，NT增厚且染色体异常的胎儿以三体综合征为主 (79.68%)，其中21-三体占65.6%，提示NT增厚是21-三体综合征发生的重要指标。此外，NT增厚不仅与染色体非整倍体有关，也与CNV相关。本研究中CNV的确诊率为6.25% (4/64)。

研究还发现，随着胎儿NT值的增加，NIPT阳性检出率和胎儿染色体异常发生率均呈上升趋势，总体阳性预测值高达88.8%。特别是当NT值≥5 mm时，阳性预测值达到100%。然而，即使NT值大于3 mm，阳性预测值接近90%，仍存在假阳性。联合筛查的阳性预测值 (88.88%) 远高于单独NT筛查 (8.26%)。当NT增厚但NIPT结果为阴性时，绝大多数胎儿健康出生 (96.37%)，表明二者联合对排除阴性病例的能力很强。

在临床遗传咨询中，对于NT增厚但NIPT结果阴性的孕妇，建议继续妊娠并定期产检，这有助于及时监测风险，保障母婴健康。NT检测虽是胎儿染色体异常的重要指标，但其阳性预测值较低。NIPT在染色体筛查方面准确性高，可避免侵入性产前诊断导致的流产风险，但需注意其适应症与禁忌症。本研究应用NT与NIPT联合筛查，发现其对孕早期胎儿染色体异常具有较高的预测价值，对临床妊娠指导具有重要意义。

结论

NT联合NIPT在胎儿染色体异常筛查中具有较高的临床价值，可在短期内减少侵入性产前诊断的数量，值得在产前诊断中推广。对于NT增厚但NIPT阴性的孕妇，妊娠结局良好。需重视定期产前检查，以最大限度地减少先天性异常患儿的出生。期待各研究中心开展大样本研究以证实本研究成果。