《Current Opinion in Immunology》：Functional interactions of Kv1.3 channels in microglia and T cells and their implications in neurodegeneration
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Kv1.3通道通过调控T细胞和微胶质细胞的免疫应答及蛋白互作网络影响阿尔茨海默病等神经退行性疾病，其功能具有细胞类型特异性与动态可塑性，为靶向治疗提供新思路。
Dilpreet Kour | Upasna Srivastava | Trinity Eddy | Lilah Mehta | Rashmi Kumari | Srikant Rangaraju
耶鲁大学医学院神经病学系，美国康涅狄格州纽黑文
Kv1.3是一种电压门控钾通道，表达在免疫细胞上。它与钙通道协同工作，以维持细胞稳态。多项研究表明，Kv1.3在小胶质细胞介导的神经炎症和T细胞介导的自身免疫中起着重要作用。根据最新证据，Kv1.3可能通过其蛋白质-蛋白质相互作用来调节免疫功能，而这些相互作用因细胞类型和细胞状态而异。在这篇综述中，我们总结了Kv1.3在小胶质细胞和T细胞中的重叠和独特功能。通过对现有的Kv1.3相互作用组以及人类大脑和遗传数据集进行网络分析，我们指出了Kv1.3与阿尔茨海默病（AD）相关的机制。鉴于先天（小胶质细胞）和适应性（T细胞）机制在AD中的作用，以及已知Kv1.3通道在特定细胞类型中的表达模式，我们认为Kv1.3是一个可以调节AD中神经炎症两个方面的靶点。因此，我们强调未来需要对Kv1.3进行髓系细胞和T细胞特异性的机制研究。
引言
电压门控钾（K?）通道有助于维持膜电位稳态1, 2, 3, 4, 5。Kv1.3是一种延迟激活、向外整流的K?通道2, 4，首次在1984年于人类T淋巴细胞中被发现[2]，并在1992年于小胶质细胞中被发现[4]。在T细胞中，Kv1.3对于静息亚群的激活和增殖是必需的2, 3；而在小胶质细胞中，它对于初始激活状态的转换是必需的[5]。膜去极化后，Kv1.3的开放允许K?外流，从而维持T细胞[3]和小胶质细胞[5]中钙（Ca2?）的内流。线粒体内膜上的Kv1.3通道也可能调节线粒体电位和细胞凋亡[6]。虽然细胞表面的Kv1.3表现出细胞类型特异性模式，但线粒体中的Kv1.3的细胞内模式尚未明确7••, 8•, 9•。除了离子流动外，Kv1.3还可能通过其N端和C端结构域的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）在调节主要细胞信号通路（包括细胞凋亡[6]和干扰素（IFN）信号通路[7]）中发挥非经典作用[10]。多项研究已经确定了免疫细胞中的Kv1.3相互作用蛋白（例如Kvβ亚基和β-整合素[10]），而最近对小胶质细胞和T细胞的高通量相互作用组研究将Kv1.3的相互作用蛋白扩展到了数百种细胞表面、线粒体和细胞内蛋白7••, 8•。特别是Kv1.3与IFN信号组分之间的相互作用表明Kv1.3在调节IFN介导的免疫反应中发挥作用7•, 11•。跨不同免疫细胞群体和激活状态绘制这些相互作用图谱可以提供关于Kv1.3依赖性免疫调节的见解。
在人类疾病中，Kv1.3在T细胞介导的自身免疫性疾病（如1型糖尿病（T1DM）和类风湿性关节炎（RA）患者的CD4?记忆T细胞中上调，这种模式在这些自身免疫性疾病的鼠模型中也得到了验证[1]。将自身反应性Kv1.3高表达的效应记忆T（TEM）细胞进行过继转移会导致自身免疫表型[12]，而药理学抑制Kv1.3可以改善自身免疫性疾病的啮齿动物模型结果[1]。在阿尔茨海默病（AD）的病理模型和人类AD大脑中，Kv1.3在围绕β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块的小胶质细胞中高度表达[13]，这反映了其在调节小胶质细胞吞噬作用中的作用[14]。新兴证据还表明，外周适应性免疫细胞（如CD8? TEM细胞）可以浸润大脑并驱动AD的神经病理变化[5, 14]。小胶质细胞与浸润大脑的T细胞之间的相互作用，包括小胶质细胞向T细胞呈递抗原的过程，也与AD的神经病理变化有关[15]。这些发现引发了关于T细胞在神经退行性疾病（如AD）中如何与小胶质细胞相互作用的问题。鉴于Kv1.3在外周和中枢神经系统（CNS）炎症及神经退行中的作用，它成为调节AD中适应性和先天性免疫过程的一个有前景的靶点。
这篇综述强调了Kv1.3通道在T细胞介导的自身免疫和小胶质细胞驱动的神经退行性病变中的致病作用，重点关注细胞类型特异性和保守的相互作用。我们讨论了Kv1.3相互作用根据免疫激活状态动态重组的证据，并总结了小胶质细胞与T细胞在AD中的新兴相互作用。最后，我们通过结合人类AD大脑蛋白质组学、遗传数据集和Kv1.3相互作用组进行了综合分析，以确定Kv1.3在AD中的相关功能机制。这些发现及其作为神经退行性疾病治疗靶点的合理性总结在图1中。
章节片段
Kv1.3通道在T细胞介导的自身免疫中的作用
T细胞是适应性免疫细胞，能够调节对多种病原体、过敏原和肿瘤的反应[16]。它们起源于骨髓，并在胸腺中成熟为不同的亚型：CD8?细胞毒性T细胞、CD4?辅助T细胞（Th1、Th2、Th17、Th9和Th22）以及调节性T细胞（Treg），每种亚型都执行高度特异的功能[16]。在抗原暴露后，幼稚的CD4?和CD8? T细胞分化为短寿命的效应T细胞或长寿命的记忆T细胞。
Kv1.3通道在小胶质细胞介导的神经炎症性疾病中的作用
小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的常驻先天免疫细胞，负责免疫监视、维持大脑稳态和突触健康[26]。在生理条件下，小胶质细胞保持稳态[27]。当暴露于危险相关分子模式时，它们会转变为激活状态，即疾病相关的小胶质细胞（DAM）表型，这种情况在衰老和神经退行过程中观察到[27]。根据损伤类型和参与的信号通路不同，DAM表现出不同的分子特征。
Kv1.3通道在小胶质细胞和T细胞中的功能相互作用蛋白
虽然Kv1.3通道对Ca2?流动的间接调节被认为是其主要免疫调节机制，但它也定位于免疫突触处，在那里它与TCR信号机制、β-整合素、Ca2?流动调节因子（如STIM1）、TLR2/CD14以及免疫受体/共受体复合物共定位。这表明Kv1.3通道活动可能直接与近端免疫信号通路耦合[10]。最近基于TurboID的邻近标记蛋白质组学研究进一步证实了这一点。
小胶质细胞与T细胞在神经炎症中的相互作用
作为CNS的常驻免疫细胞，小胶质细胞在T细胞浸润大脑组织时与其相互作用。在应激刺激下，DAM会分泌细胞因子和趋化因子（如CXCL10、CCL2和CCL5），促进外周T细胞向脑实质的募集[41•, 42, 43, 44•]。在病变的大脑中，小胶质细胞作为主要表达MHC II类的抗原呈递细胞，促进T细胞的局部激活和再刺激[42]。此外，小胶质细胞还与其他细胞一起...
跨免疫细胞和人类阿尔茨海默病死后大脑的Kv1.3蛋白质组共表达网络
为了确定AD病理中的Kv1.3调控的分子机制，我们将小胶质细胞和T细胞的现有Kv1.3相互作用组与AD病例的死后大脑蛋白质组学数据进行了整合。首先，我们使用Johnson等人的定量蛋白质组学数据集（包含182个AD大脑样本中的8619种蛋白质）进行了网络共表达分析，其中703种蛋白质与Kv1.3（基因Kcna3）的表达呈正相关。
结论与未来方向
根据现有文献，Kv1.3通道是T细胞介导的自身免疫和小胶质细胞介导的神经炎症在神经退行性疾病（包括AD、PD及潜在的AD相关疾病）中的核心调节因子。我们强调了Kv1.3在小胶质细胞和T细胞中的共享和独特功能，其中一些功能依赖于免疫细胞的激活状态。鉴于Kv1.3相关免疫通路的这种依赖性，条件性敲除Kv1.3的小鼠模型...
综合分析方法
为了识别AD中的Kv1.3相关蛋白，我们对之前发表的182个AD人类死后前额叶皮质蛋白质组学数据中的8619种蛋白质进行了以KCNA3为中心的NetScreen共表达分析[51]。分析使用R软件和WGCNA包进行。提取KCNA3表达向量，并使用双权重中相关性（bicor）将其与所有定量蛋白质进行相关性分析，生成相关系数和关联结果。
资助
本研究由美国国立卫生研究院下属的国家老龄化研究所资助：R01NS114130（SR）。
