《Current Opinion in Neurobiology》：Neural plasticity across hormonal states in females: From modulator to dynamic regulator
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这篇综述深入探讨了卵巢性类固醇激素（雌激素和孕激素）如何动态调控雌性大脑的神经可塑性。文章整合了啮齿类动物模型机制研究与人类神经影像学证据，系统阐述了这些激素如何通过调节神经元兴奋性、突触效能和结构重塑，影响女性在月经/发情周期、青春期和生殖衰老过程中的行为、认知和情绪，为理解女性特异的神经精神疾病易感性提供了新的视角。
雌性大脑的动态“重塑师”：卵巢激素如何调控神经可塑性
雌性的内部生理状态，特别是卵巢分泌的性类固醇激素（如17β-雌二醇和孕酮），在大脑神经环路的动态调控中扮演着核心角色。这些激素水平在动物的发情周期（对应于人类的月经周期）中波动，也在青春期（生育力开始）和更年期（生殖衰老）等关键生命阶段发生显著变化。这些循环性和阶段性的激素转变，与行为、情绪和认知功能的波动密切相关。近期研究揭示，雌激素和孕激素不仅仅是简单地调节突触强度，而是以一种更复杂的方式重组网络动态并“把关”（gate）可塑性发生的资格，其中胶质细胞、细胞外基质和神经类固醇信号也贡献良多。
多层面、情境依赖的调控
卵巢激素对神经可塑性的影响是多层面的，且高度依赖情境。如图1所示，激素波动直接影响神经元，也通过胶质细胞、神经元周围网络、细胞外基质和炎症信号间接发挥作用，共同塑造神经元的放电模式、群体动力学、突触效能与可塑性规则，以及突触和树突的结构重塑。这并非对神经活动或可塑性的简单增强或减弱，而是根据脑区、细胞类型和机制，以情境依赖的方式进行重新分配。
近期在激素依赖性可塑性啮齿类模型中的进展
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神经元放电*
卵巢激素能动态调整神经元的兴奋性。例如，在下丘脑腹内侧核（VMH），围绕发情期（激素水平高时），神经元在探查异性同类时放电更多，并且群体动力学被重组，出现一个编码梯度性性接受度的低维“线吸引子”（line attractor）。在海马体中，发情周期相关的GABAA受体亚基变化可调节网络兴奋性。在初级体感皮层和内侧前额叶皮层（mPFC），也观察到发情期神经元放电率或钙活动的升高。在腹侧被盖区多巴胺神经元中，发情期的内在兴奋性（而非平均自发放电率）会增加。这些发现表明，卵巢激素通过调整兴奋-抑制平衡来重塑网络活动模式。
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突触可塑性*
卵巢激素在多个神经环路中调节突触可塑性，其效应甚至可能因受体亚型和环路情境而发生反转。在海马CA1区，雌激素上调NMDA受体电流，当循环雌激素水平高时，长时程增强（LTP）更强。这涉及突触后NMDA/AMPA受体功能的增强和突触前递质释放概率的改变。最近的研究还表明，海马环路内活动诱导的、芳香化酶依赖的局部雌激素合成，维持了LTP的维持阶段。受体亚型的作用至关重要，例如，G蛋白偶联雌激素受体1的缺失会在高雌激素阶段最显著地增加CA3→CA1谢弗侧支突触的兴奋性。在皮层，孕酮和别孕烯醇酮可通过膜孕酮受体快速促进兴奋性传递。值得注意的是，在皮层下环路（如背内侧纹状体），雌激素受体反而会抑制LTP。这表明卵巢激素充当了环路特异性的突触可塑性“增益控制器”。
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结构可塑性*
结构可塑性指突触后树突棘和突触前末梢的形态重塑。卵巢激素在自然发情周期中或卵巢切除后激素替代的情况下，重塑下丘脑、海马和皮层的树突棘。对VMH环路的研究提供了激素依赖性突触前结构重塑的直接证据。近期，通过双光子成像进行的重复观测显示，海马CA1和CA2锥体神经元表现出与发情阶段相关的树突棘动态，高雌激素阶段伴随着棘密度增加和位置场稳定性增强。更有趣的是，雌激素还能在分钟到小时的时间尺度上快速重塑突触，例如海马内急性注射雌激素可通过ERK和PI3K信号通路快速增强社会记忆并增加兴奋性突触数量，但这种重塑具有行为情境依赖性。
激素“把关”的环路可塑性：从青春期到生殖衰老
啮齿类研究揭示了卵巢激素如何在延长的内分泌转换期“把关”环路可塑性。青春期激素暴露会诱导突触组织、兴奋性和环路反应性的持久变化，持续到成年。例如，海马中局部芳香化酶活性通过增加雌激素可用性，加强小清蛋白（PV）中间神经元介导的抑制，增加神经元周围网络密度，并以女性偏倚的方式支持γ波段网络振荡，这对青春期正常的海马记忆表现是必需的。在mPFC，围绕青春期，包围抑制性神经元的神经元周围网络密度和强度会暂时性降低，定义了一个女性偏倚的皮层可塑性增强窗口。
相比之下，中年内分泌衰退与老化环路相互作用，可能揭示区域和细胞特异性的脆弱性。在自然衰老或加速卵巢衰竭模型中，激素下降伴随着海马-前额叶网络协调性破坏、空间学习/记忆缺陷以及海马葡萄糖代谢降低。分子水平上，卵巢激素信号参与细胞群体特异的基因调控程序，这些程序决定了特定环路中是否发生转录反应，从而塑造了贯穿生命周期的激素状态依赖的突触和环路可塑性。
神经类固醇与环路可塑性
神经类固醇（如别孕烯醇酮、孕烯醇酮及其硫酸盐、脱氢表雄酮以及通过芳香化酶局部产生的雌激素）构成了一个与内分泌卵巢分泌互补的、局部调控的可塑性轴。减少内源性神经雌激素合成会减缓树突棘转换并削弱LTP。别孕烯醇酮不仅能作为GABAA受体的有效正变构调节剂稳定受体脱敏，还能在抑制性突触触发PKC依赖性磷酸化并诱导LTP。神经类固醇还能动态设定突触可塑性的阈值，即“元可塑性”，决定哪些输入有资格发生长时程改变。此外，它们还能通过抵消神经炎症约束来保护可塑性。这一框架有助于解释为何相同的循环激素能在发情周期、青春期和生殖衰老过程中引发不同的、环路特异性的结果。
人类状态及生命阶段依赖的可塑性
人类神经影像学研究在宏观结构水平上揭示了周期依赖的可塑性，例如海马体积和灰质密度随月经周期变化，高雌激素状态与CA1亚区体积增加相关。大规模的发育影像研究表明，青春期激素暴露与大脑成熟速度的转变有关，而非短暂的状态效应。雌激素与 prefrontal 和前运动皮层的皮层厚度、白质微结构及任务相关功能关联最强，这些激素关联的成熟轨迹与青春期女性情感障碍发病率增加在时间上重合。在生殖衰老期，影像学研究揭示了绝经后女性内侧颞叶体积和皮层厚度的减少，这与记忆和执行功能下降平行。新证据表明，较晚的绝经年龄和较长的生殖期与较大的内侧颞叶体积和较好的记忆表现相关。
总结与展望
总之，卵巢激素在整个生命周期中调控神经可塑性的方式正朝着更动态的观点发展：它们不是背景调节者，而是大脑可塑性的、依赖于环路情境的调控者。当代趋势包括：激素在从缓慢发育到快速活动依赖的连续统上调节可塑性；它们更多地是“把关”哪些突触具备可塑性资格，而非均匀缩放突触强度；其效应方向与大小因脑区、细胞类型、受体亚型和发育阶段而异，这反映了多种相互作用底物（包括激素受体表达、局部神经类固醇合成、细胞外基质、胶质细胞状态和炎症水平）的汇聚。未来，采用计时精准、细胞类型特异的设计，将结构变化与行为联系起来，并借助跨尺度研究手段，对于阐明激素状态如何与雌性生命周期中的环路可塑性和行为相联系至关重要。
