《Dental Materials》：Biomimetic agents and analogs for dental remineralization: A scoping review and functional classification
加布里埃拉·德·阿伦卡尔·平托·马加良伊斯（Gabriela de Alencar Pinto Magalh?es）|拉里萨·米伦娜·马德鲁加·巴尔博萨（Laryssa Mylenna Madruga Barbosa）|萨马拉·拉维尼亚·塞拉诺·德·索萨·阿劳霍（Samara Lavínnya Serrano de Souza Araújo）|胡安·维托尔·科斯塔·莱特（Juan Vitor Costa Leite）|拉斐尔·费雷拉·诺拉特（Rafael Ferreira Norat）|安娜·卡琳娜·马西埃尔·德·安德拉德（Ana Karina Maciel de Andrade）|亚历山德拉·雷伊斯（Alessandra Reis）|弗兰克林·R·泰（Franklin R. Tay）|雷纳利·贝泽拉·万德莱·利马（Renally Bezerra Wanderley Lima）
美国乔治亚州奥古斯塔大学牙科学院修复科学系，邮编30912
摘要
目的
研究用于釉质和牙本质再矿化的仿生剂，根据其组成和作用机制对其进行分类，并确定证据水平以突出研究空白。
数据与来源
本综述遵循PRISMA指南，完整的方法论已在Open Science Framework平台上预先注册。
研究选择
2024年3月对PubMed/MEDLINE、Scopus、Embase和Web of Science数据库进行了全面搜索。纳入了将仿生材料或其类似物直接应用于人类或动物釉质和/或牙本质的研究。排除了将仿生类似物纳入修复材料的研究。
结果
在1338篇文献中，有82篇符合描述性分析的资格标准。证据主要来自体外（in vitro）研究（n=73篇），体内（in situ）研究和随机临床试验较少（n=2篇）。根据主要的作用机制，仿生剂被分为四类：自组装模板（n=34篇）、离子结合导向剂（n=28篇）、生物聚合物支架（n=15篇）和直接矿化剂（n=5篇）。所有82篇研究均报告了与再矿化相关的结果。其中56篇研究探讨了釉质再矿化，26篇研究了牙本质再矿化，有3篇研究同时评估了两种基质。最常报告的结果包括机械性能恢复（n=34篇）、病变深度减少和矿物质增加（n=32篇）、无定形磷酸钙向结晶羟基磷灰石的转化（n=24篇）以及牙本质纤维内/纤维间的再矿化（n=5篇）。
结论
本综述综合了多种用于牙齿再矿化的仿生剂，并将其分为四类作用机制。它为未来的研究和临床应用提供了结构化的框架。然而，现有证据主要来自体外研究，这凸显了需要进行设计良好的临床试验来验证这些仿生剂在患者中的治疗效果。
引言
牙齿脱矿是由于龋齿相关酸的产生或口腔环境中外源性酸的暴露导致碳酸磷灰石（CAP）中的矿物质离子溶解所致[1]、[2]、[3]。龋齿是一种多因素、由生物膜介导的疾病，其中致龋细菌（尤其是变异链球菌Streptococcus mutans）在代谢可发酵碳水化合物时会产生有机酸，从而溶解釉质和牙本质[4]。由于龋齿过程是动态的，矿物质损失和修复在脱矿和再矿化的循环中反复发生。当酸的挑战频率或持续时间超过唾液和其他保护因素的缓冲和再矿化能力时，就会发生净矿物质损失。临床上，早期龋齿病变表现为釉质表面的白点，代表在相对完整的表面层下的脱矿，如果这种不平衡持续存在，可能会发展成龋洞[5]。
传统的再矿化剂如氟化物产品、基于磷酸钙的系统和生物活性玻璃长期以来一直被用作牙齿组织脱矿的治疗选择[6]。尽管它们的机制不同，但根据经典结晶理论，所有这些方法都能促进矿物质重新沉积和表面硬化[7]。具体来说，氟化物能增强氟磷灰石的沉淀并提高釉质对酸溶解的抵抗力。磷酸钙系统提供有利于矿物质沉淀的离子库。生物活性玻璃释放钙和磷酸盐，它们会沉淀成类似天然釉质的羟基碳酸磷灰石层[7]。这些过程依赖于晶体形成，首先是从离子、原子和分子等基本构建块的聚集开始形成晶核[8]，随后通过不断附着额外的离子来生长这些晶核，形成稳定的晶体结构[8]。
尽管这些方法有益，但基于经典矿化理论的自下而上的再矿化策略在再现牙齿组织的层次结构方面能力有限[9]。这些方法主要表现为表面层面的晶体形成和积累。自然现象如牙本质硬化（其中矿物质堵塞牙本质小管）和生物膜去除后的表层釉质再矿化也是自下而上的过程。虽然它们有助于局部或表面矿物质的沉积，但无法促进纤维间的再矿化，往往导致牙齿组织和修复体的结构恢复不完全，长期耐久性降低[7]。例如，研究表明，用惰性材料封闭脱矿的牙本质只能实现表面硬化，而释放离子的生物活性材料可以诱导更深入的再矿化。
为了克服这些限制，人们开发了模仿非胶原蛋白（NCPs）功能的仿生材料，包括将矿物质离子隔离并输送到胶原基质中[10]、[11]、[12]、[13]。仿生剂旨在复制自然牙齿发育和矿化过程中发生的生物学过程[14]。与传统主要依赖表面物理化学沉淀的方法不同，仿生矿化旨在再现组织的层次结构，并通过复制釉质和牙本质基质蛋白的模板和调节作用来实现深层和纤维间的矿物质沉积。功能上，这些剂作为模板、稳定剂或晶核位点，引导钙和磷酸盐离子有序沉积成更接近天然牙齿组织的晶体结构[13]。因此，仿生再矿化提供了一种非侵入性策略，不依赖于细胞活动，旨在恢复天然牙齿组织的矿物质含量和结构组织[12]。
诸如釉质生成蛋白（amelogenin）之类的蛋白质类似物在稳定和引导无定形磷酸钙（ACP）形成有序结构的过程中起着关键作用[15]。此外，还出现了多种仿生策略，使用NCPs及其类似物、聚电解质（PEs）、聚天冬氨酸（PASP）、聚丙烯酸（PAA）、羧甲基壳聚糖（CMC）和支化聚合物等成分[3]、[16]。非胶原蛋白及其合成类似物通过不同的但互补的机制发挥作用。聚电解质（PEs），如聚天冬氨酸（PASP）和聚丙烯酸（PAA），具有多个负电荷功能基团，可以螯合钙离子并稳定ACP前体，防止过早结晶，并促进前体渗透到脱矿组织微结构中[17]。羧甲基壳聚糖保持了壳聚糖的生物相容性，并引入了额外的羧基，增强了螯合作用，从而促进矿物质离子的输送并提供了矿物质沉积的支架[18]。支化聚合物，特别是聚（酰胺胺）（PAMAM）树状大分子，具有丰富的表面功能，可以隔离钙和磷酸盐离子，稳定矿物质前体，并通过渗透到胶原纤维中促进纤维间的再矿化[3]、[16]。
尽管人们对这些仿生方法越来越感兴趣，但文献中仍缺乏对不同仿生剂及其相对效果的全面综述。为解决这一空白，本综述基于以下研究问题：在人类或实验室研究中，哪些仿生剂被用于釉质和牙本质的再矿化？报告了哪些效果？当前证据基础中还存在哪些空白？
本综述首次全面梳理了用于釉质和牙本质再矿化的仿生剂。除了识别这些仿生剂并总结其报告的效果和评估方法外，还分析了现有证据，提出了一个新的分类方案：自组装模板、离子结合导向剂、生物聚合物支架和直接矿化剂。这一分类基于映射结果，为理解各组的功能机制、代表性剂和证据类型提供了清晰的结构化框架。
部分内容
材料与方法
本综述遵循系统评价和元分析扩展的优选报告项目（PRISMA-ScR）指南以及Joanna Briggs研究所（JBI）的方法论[19]进行。该协议已预先在Open Science Framework平台上注册（
https://osf.io/ec6y4/?view_only=）。采用PCC（人群、概念和背景）方法来指导本综述的关键问题的制定（表1）。
选择证据来源
数据库搜索最初发现了1338篇文献。去除重复项后，剩下683条记录。通过标题和摘要筛选排除了436篇研究，留下247篇可供全文评估。尽管向作者发送了电子邮件请求，但仍无法获取其中22篇全文。剩余的225篇文献进行了全文评估，根据预定义的资格标准排除了143篇。
讨论
本综述为理解用于牙齿再矿化的仿生剂提供了结构化的框架。根据对82篇研究的分析，将这些仿生剂分为四类作用机制：自组装模板、离子结合导向剂、生物聚合物支架和直接矿化剂。这种分类有助于更清楚地了解代表性剂及其作用机制。再矿化潜力的概念性梯度为评估提供了实用框架。
结论
本综述全面概述了用于釉质和牙本质再矿化的各种仿生剂，其中自组装模板和离子结合导向剂是研究最频繁的类型。扫描电子显微镜是评估再矿化的主要方法，大多数现有证据来自体外研究。尽管这些实验室结果令人鼓舞，但设计良好的体内和临床试验仍然至关重要。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者衷心感谢乔治亚大学奥古斯塔牙科学院数字技术副院长拉斐尔·罗查·帕切科（Rafael Rocha Pacheco，DDS, MSc, PhD）对作用机制示意图（图2）的编制所做的贡献。
