《PLOS Computational Biology》：Sub-national modelling of surveillance sensitivity to inform declaration of disease elimination: A retrospective validation against the elimination of wild poliovirus in Nigeria
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这篇研究针对全球脊髓灰质炎（polio）根除进程中的核心挑战——如何在病毒未检出的情况下，科学判定地区传播是否已中断，并为安全停用口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）提供依据。研究团队开发了一个统计框架，用于在地方层面（LGA）量化急性弛缓性麻痹（AFP）监测和环境（ES）监测的月度灵敏度，并以此估计“无感染概率”（PFFI）。该模型在尼日利亚野生1型脊髓灰质炎病毒（WPV1）两个无检出时期（2014–2016, 2016–2020）的应用与验证表明，监测灵敏度在时空上存在显著异质性，据此得出的PFFI与事后已知的消除状态一致。该方法为前瞻性地认证剩余流行地区的野生脊灰病毒消除，以及确定cVDPV2疫情平息提供了量化工具。
引言
自世界卫生大会决议全球致力于根除脊髓灰质炎以来，一个核心问题便是：病毒消失多久才能与局部消除相符？由于脊灰病毒存在大量无症状感染，病毒可能在人群中“悄无声息”地传播一段时间，直到出现麻痹病例。1996年Eichner和Dietz的模型曾建议三年无麻痹病例足以达到95%的感染清零概率，并被全球根除脊髓灰炎行动（GPEI）的全球认证委员会（GCC）用作国家消除标准的初步依据。然而，该模型假设所有麻痹病例都会被报告，且未考虑如今至少45个国家使用的重要工具——针对废水中循环病毒的环境监测（ES）。
后续分析虽考虑了AFP和ES监测“质量”的差异，但世界卫生组织（WHO）定义的关键绩效指标（如15岁以下儿童非脊灰AFP报告率≥2/10万，AFP病例中≥85%收集到合格粪便样本，污水样本中肠道病毒检出率≥50%）并不能直接转化为灵敏度的正式定义，且其随时间和空间变化很大，使得“何种绩效足以断定消除”的解释变得复杂。本研究旨在应用并验证一种估计区域“无感染”概率的统计框架，以尼日利亚野生1型脊灰病毒（WPV1）的消除作为回顾性案例。
材料与方法
监测与数据
15岁以下出现突发性肢体无力或麻痹（即AFP）的儿童应被转介进行粪便检测。每个AFP通报均由国家脊灰监测计划记录，并录入GPEI的脊灰信息系统（POLIS）。同时，定期从特定地点收集废水样本进行分析。本研究从POLIS获取了2013年1月至2020年8月尼日利亚报告的AFP病例和收集的环境样本数据，将其按月度时间尺度和地方行政区域（LGA，尼日利亚共774个）空间尺度进行聚合。
统计框架
核心目标是理解当监测系统未观察到感染证据时，病毒是否真的在一个地区绝迹。这涉及到在观察到阴性结果（T-）的条件下，真实无感染（I-）的条件概率，即阴性预测值（NPV）。通过贝叶斯定理，NPV与检测的灵敏度（Se）、特异度（Sp）以及所检测状况的基础流行率（p）相关联。本研究遵循Martin等人（2007）提出的“无感染”（FFI）方法，将这一概念扩展到群体水平，并将复杂的脊灰监测系统构建为一个多阶段、多组件的“检测”模型。
无感染
通过假设一个与传播中断相符的临界流行水平（设计流行率，Dp），量化在此流行率下检测呈阳性的概率（检测灵敏度Se），并假设无假阳性结果（检测特异度Sp为100%），即可计算NPV。这被解释为“无感染概率”（PFFI），即在特定时间段内，给定监测系统返回阴性结果，该地区感染率确实低于设计流行率（即已实现消除）的概率。本研究设定了LGA级（Dp= 1/100,000）和国家级（Dpregion= 1/774）两个水平的设计流行率。
监测灵敏度建模
为估计整个监测系统对潜在脊灰病毒感染的检测灵敏度，将系统的两个组成部分（AFP和ENV）分解为导致阳性结果（即报告检测到脊灰病毒）的一系列事件序列。假设这两个监测组件独立运作。
对于AFP监测，一个感染必须首先发展为临床疾病（即出现麻痹症状；PClinical），然后该症状必须被识别并呈报给医疗提供者（PNotified），提供者必须从患者处收集足够的粪便样本（PStoolAdeq）送检，最后必须通过实验室分析在样本中检测到脊灰病毒（PStoolTest）。
对于环境监测，一个感染者只有在其在活动站点的集水区内排便并将病毒排入废水中时才会被捕获（PCatchment），其排毒持续时间必须与该站点的样本采集时间重合（PSampled），且采集的样本必须质量合格以检测肠道病毒（PSampleAdeq），最后，同样必须通过实验室分析检测到病毒存在（PSampleTest）。
由此，单个感染个体在LGA i、时间t通过AFP监测被检出的概率为Sei,tAFP，通过ENV监测被检出的概率为Sei,tENV。每个事件的概率分布基于文献假设或从LGA近期数据估计，其不确定性通过后续计算传递。
LGA级灵敏度与国家系统总灵敏度
LGA特定的AFP和ENV监测灵敏度，是指在假设设计流行率Dp下，评估人群中任意感染个体产生阳性结果的概率。评估人群被考虑为15岁以下人口。国家层面的总灵敏度，是指在至少一个LGA存在达到设计流行率的感染时，整个监测系统产生阳性观察结果的概率。它由各LGA的灵敏度，并考虑LGAs间不同的循环相对风险（基于过去12个月的数据、粘膜免疫力估计和邻域间辐射模型进行调整）后计算得出。
无感染概率的计算
时间t的无感染概率（PtFFI）定义为，给定所有LGA均未观察到阳性AFP病例或环境样本，感染率低于设计流行率的概率。其计算是条件于前几个月的阴性结果，并考虑了病毒再次传入的风险。
结果
观察到的监测活动与WPV1检出
在2014年8月至2016年6月的23个月期间，所有AFP和ES观察结果对WPV1均为阴性。然而，2016年7月，在东北部博尔诺州报告的两例AFP病例被发现为WPV1阳性。基因分析表明，这些分离株与2013年在该地区最后一次检测到的病毒仅有微弱联系，暗示了长时间未检测到的传播，而非输入性感染。
在此期间，大多数LGA的12个月滚动AFP报告率持续远超2/10万的目标，粪便样本采集充足率也普遍很高。环境监测站点的数量有所增加，但平均而言，每月仅有约3%的LGA人口落在活动ES站点的5公里集水区内。样本的肠道病毒（EV）检出率是否达标，在不同LGA间差异较大。
灵敏度与无感染概率估计
监测灵敏度的估算显示，2014年至2016年间，国家层面两种监测方式的灵敏度均随时间有轻微提升，但由于AFP监测受高无症状感染率限制，ES受低人口覆盖率限制，其绝对概率仍然很小。ES灵敏度的最大不确定性来源是其集水区范围。
到2016年7月（即WPV1再次被检出时），模型估计尼日利亚全国的无感染概率为85.2%（95%不确定性区间：77.1-90.0%）。若仅考虑AFP监测证据，此概率降至75%；仅考虑ES证据，则降至65%。
消除宣告：2016–2020年
将同一分析应用于2016年至2020年后期，模型估计到2020年8月官方宣告WPV消除时，无感染概率达到98.2%（97.5-98.5%）。达到95%概率阈值所需的时间，比未纳入环境监测证据的Eichner和Dietz模型估计的时间线短约两个月。
在此期间，随着监测网络大幅扩展，ES的灵敏度稳步提高，而由于粪便样本采集充足率从99%降至95%、AFP报告率从18/10万降至6.7/10万，AFP监测的灵敏度略有下降。ES的灵敏度在2018年中期超过AFP监测，到2020年8月，仅考虑ES监测所得的置信水平已接近组合系统。
敏感性分析
考虑ES站点集水区半径（2公里和10公里）的替代假设对灵敏度估计有影响，但对消除轨迹无实质性影响。指定一个较宽松的设计流行率（1/10,000）会导致早在2015年中期就出现高无感染概率，这与已知的病毒持续传播事实不符。最后一次阳性检出后即刻的无感染概率先验假设对推断轨迹有显著影响。不考虑监测灵敏度随时间变化会导致对无感染证据的低估。
讨论
主要发现
本研究评估的方法与尼日利亚WPV1消除的已知正反场景相符，表明基于高无感染置信度估计的时间线与2016年病毒再次出现以及2020年的官方消除宣告均一致。这支持了将该方法前瞻性用于指导认证剩余WPV流行国（阿富汗和巴基斯坦）的时间线。
研究还强调，在近消除环境中，ES相对于AFP监测具有附加价值。特别是在WHO目前推荐在大多数场景中使用灭活脊灰病毒疫苗（IPV）的背景下——该疫苗可预防麻痹性脊髓灰质炎但不能阻止无症状感染——广泛的ES对于检测“沉默”传播至关重要。
局限性
AFP灵敏度估计受限于有症状病例被报告概率的不确定性。当报告率持续远高于目标阈值时，LGA间的细微差异可能被掩盖。冲突和难以进入本应破坏监测，但AFP率仍远高于目标，表明重要动态可能被忽略。AFP和ES监测之间可能存在相关性，违反独立性假设可能导致灵敏度高估，但本研究中观察到的相关性较弱，不太可能推翻结论。
研究结论对其他关键假设敏感，包括未考虑LGA内更低层级的聚集性、先验概率的选择以及设计流行率的设定。
对未来研究的启示
对于环境监测，灵敏度的最大限制因素是人口集水区。更现实的集水区可通过地理等高线和水流方向推断。将ES设于污水处理厂可能增加集水区范围，但接入正式污水网络的家庭感染脊灰病毒的风险可能更低，这会导致抽样偏差。此外，在非正式污水系统中，水流、稀释、温度等多种因素都会影响样本检测结果。
结论
GCC已同意，宣告脊灰病毒消除的时间线定义应数据驱动，并参考特定环境中的监测绩效。此绩效最好以检测群体层面感染的统计灵敏度来量化评估，因为达到预定义阈值水平可能不足以凸显监测盲点。使用本文演示的方法，监测的时序变化和局部中断可以直接、定量地为解读病毒未检出以及传播已中断的累积证据提供信息。此推断可扩展至巴基斯坦和阿富汗的数据以服务于WPV根除目标，也可用于确定撒哈拉以南非洲和东南亚地区cVDPV2疫情的平息。然而，需要更深入地界定环境样本采集条件的变化以及冲突对AFP监测的破坏，会如何影响检测到持续病毒传播的概率。在四十年的全球承诺即将达成、却又面临重大复苏风险的紧要关头，这种细致的推断对于有信心地认证最后流行地区为无野生脊灰病毒地区至关重要。
