Myricitrin（没食子单宁）通过微生物群-代谢物-宿主轴机制增强异黄醇酸的代谢，从而修复肠道屏障并缓解小鼠的溃疡性结肠炎

《Food Bioscience》：Myricitrin Enhances Allocholic Acid Metabolism to Restore Gut Barrier and Alleviate Ulcerative Colitis in Mice via the Microbiota-Metabolite-Host Axis

炎症性肠病（IBD）与肠道菌群失衡及屏障功能障碍密切相关，余树果苷（MYRR）作为白藜芦树中的主要活性成分，可通过调控“微生物群-代谢物-宿主”轴改善溃疡性结肠炎。本研究采用DSS诱导的结肠炎小鼠模型，结合代谢组学、微生物组学及结肠类器官培养，发现MYRR显著缓解肠道炎症症状，恢复MUC2和occludin表达，并重塑菌群结构。代谢分析表明MYRR上调血清和粪便中次级胆汁酸α-石胆酸（ACA），而体外实验证实ACA可增强MUC2表达。该研究揭示了MYRR通过调节肠道菌群和代谢重塑屏障功能的作用机制，为IBD的天然疗法提供了新思路。

　　

马宇辰|刘畅|叶远平|程丹云|郭亚辉|钱赫|程玉亮

江南大学食品科学与资源国家重点实验室，中国无锡市梨湖路1800号，214122

摘要

炎症性肠病（IBD）与肠道微生物群失衡和肠道屏障功能障碍密切相关。蜡梅能够改善肠道健康，其主要活性成分是没食子酸（MYRR）。然而，MYRR通过何种机制调节“微生物群-代谢物-宿主”轴来缓解溃疡性结肠炎的具体机制尚不清楚。本研究采用硫酸葡聚糖（DSS）诱导的结肠炎小鼠模型，结合宏基因组学、代谢组学和结肠类器官培养来探讨MYRR的作用。结果表明，MYRR能够缓解结肠炎症状并恢复关键肠道屏障蛋白MUC2和闭合蛋白的表达。多组学分析显示，MYRR通过丰富有益细菌并调节胆汁酸代谢（尤其是异胆酸（ACA）在血清和粪便中的含量来重塑肠道微生物群。体外结肠类器官实验进一步证实了ACA能够增强MUC2的表达。总之，MYRR通过调节“微生物群-代谢物-肠道屏障”轴来保护肠道免受损伤，为基于微生物群的IBD治疗策略提供了理论基础。

引言

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、复发的胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）¹。IBD的临床表现多种多样，其病因涉及遗传因素、免疫失调和肠道微生物组紊乱²。研究表明，肠道免疫系统与微生物组之间的有害相互作用会加重UC³。肠道微生物群主要由厚壁菌门和拟杆菌门组成，在调节宿主免疫、维持肠道屏障完整性和抑制肠道病原体方面发挥着重要作用⁴。此外，饮食成分和微生物群衍生的代谢物通过改变代谢景观和重塑微生物生态系统来影响免疫调节⁵。传统的治疗方法存在诸多局限性及副作用。长期使用皮质类固醇治疗会导致严重的并发症，如骨质疏松、糖尿病、高血压、感染易感性增加和库欣综合征⁶。免疫抑制剂如硫唑嘌呤和6-巯嘌呤会导致骨髓抑制、肝毒性、恶性肿瘤风险增加和机会性感染⁷。尽管IBD的临床缓解率仍不理想，但目前的治疗选择包括多种生物制剂和小分子药物⁸。因此，寻找有效的天然生物活性分子已成为研究重点。

肠道屏障是肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关键接口，对维持肠道稳态至关重要³。肠道上皮通过上皮细胞间的紧密连接形成物理屏障，而杯状细胞分泌的黏液构成了化学屏障的核心⁹。IBD中的屏障功能障碍或破坏会直接削弱黏膜防御能力，增加急性发作的风险¹⁰。此外，肠道功能的维持依赖于肠道干细胞（ISCs）的持续增殖和分化¹¹。这些细胞在微环境和代谢信号的调控下可分化为吸收细胞（如肠细胞）或分泌细胞（如杯状细胞和潘氏细胞）。代谢信号通常促进吸收细胞的分化，以确保上皮细胞的更新和修复¹²。因此，IBD治疗的关键目标是通过保护杯状细胞活性和调节ISC分化来恢复上皮结构和功能，从而重建有效的肠道屏障¹³。

没食子酸（Myricitrin-3-O-α-鼠李糖苷；MYRR）是一种广泛存在于植物组织中的天然黄酮醇苷，主要来自Myrica rubra¹⁴。由于其丰富的天然来源和简单的提取方法，具有很大的开发潜力。研究表明，MYRR具有强抗氧化和抗炎作用¹⁵。动物实验进一步证实，MYRR可以通过调节肠道微生物群和紧密连接蛋白来缓解硫酸葡聚糖（DSS）诱导的小鼠结肠炎¹⁶。尽管MYRR的抗炎作用已被充分证实，但其在UC中的具体调节机制，特别是微生物群组成、代谢变化和肠道屏障完整性之间的协同作用，尚未得到系统阐释。

因此，本研究采用DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型，结合多组学方法（包括宏基因组学、靶向和非靶向代谢组学、16S rRNA测序）、体内和体外功能验证以及对屏障功能的全面评估，旨在系统阐明MYRR在预防结肠炎中的保护机制，重点探讨其如何增强异胆酸（ACA）代谢、重塑肠道微生物生态系统，并最终促进肠道屏障完整性和黏液分泌。这些发现为将MYRR作为IBD新型天然治疗候选物提供了机制基础。

药物和试剂

硫酸葡聚糖（DSS，分子量36,000–50,000）购自MP Biochemicals（美国加利福尼亚州圣安娜）。没食子酸（MYRR，PubChem CID：5281673，纯度>98%）购自Aladdin Reagents（中国上海）。异胆酸（ACA，PubChem CID：160636，纯度>98%）购自无锡恒康医疗科技有限公司。胆酸（CA，PubChem CID：221493，纯度>98%）购自无锡生命科学生物技术有限公司。甲醛、Triton X-100等试剂也用于实验。

MYRR缓解结肠炎中的病理症状和血液异常

DSS诱导的结肠炎模型有效再现了IBD的典型临床表现，包括体重下降、血便和腹泻²⁶。DSS模型组的小鼠表现出明显的体重减轻（图1C）、疾病活动指数（DAI）显著升高（图1D）、脾脏指数增加以及结肠明显缩短（图1E, F），证实了模型的成功建立。MYRR治疗显著缓解了DSS诱导的病理症状。

CRediT作者贡献声明

刘畅：验证、软件应用、方法学设计、数据整理、概念构建。马宇辰：验证、软件应用、方法学设计、数据整理、概念构建。程玉亮：数据可视化、实验分析、概念构建。程丹云：实验监督、方法学设计。叶远平：实验监督、方法学设计。钱赫：数据可视化、实验分析、概念构建。郭亚辉：数据可视化、实验分析

未引用参考文献

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利益声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的利益冲突或个人关系。

竞争利益声明

作者声明他们没有已知的可能影响本文研究的利益冲突或个人关系。

致谢

本工作得到了山东省科技中小企业创新能力提升项目（项目编号：2023TSGC0980）的财政支持。