《ACS Pharmacology & Translational Science》：Cold Atmospheric Plasma in Biomedicine and Pharmacology: Multidisciplinary Perspectives on Therapeutic Applications
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本文综述了近十年来常压冷等离子体(CAP)在生物医学领域的前沿研究，系统阐述了其通过产生活性氧氮物种(RONS)、电场及紫外辐射等多重机制，在伤口愈合、癌症治疗、抗菌消毒、牙科、再生医学、经皮给药等多方面展现出的独特治疗潜力与应用前景。
1. 等离子体基本介绍
物质除了固、液、气三态，还存在第四态——等离子体。它是由离子、电子、自由基等多种粒子组成的准中性电离气体，同时还包含电场、磁场以及紫外到近红外的电磁辐射。根据其组成粒子间是否达到热力学平衡，等离子体可分为热等离子体与非热等离子体。热等离子体中所有粒子温度相近，如电弧，温度极高，不适合直接用于生物体。而非热等离子体，特别是常压冷等离子体，其电子温度远高于离子和中性气体温度，整体气体温度可保持在40°C以下，从而能在不造成热损伤的前提下与生命系统相互作用。这正是其应用于生物医学的基石。
2. CAP的来源与设备
产生CAP的技术主要分为直接放电、间接放电和混合等离子体。最常用的两种设备是介质阻挡放电和等离子体射流。
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介质阻挡放电：至少一个电极被介质材料覆盖，能够在大气压下产生自脉冲式的非热等离子体。其设计变体浮动电极介质阻挡放电 直接将生物体（如皮肤）作为另一个电极，已应用于止血、活体组织灭菌和黑色素瘤治疗等研究。
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等离子体射流：等离子体在电极核心处产生，由高速气流载出，形成一股“羽流”，可实现远程、精准的点状治疗。其变体包括直径细小的“等离子体针”和产生较长羽流的“等离子体笔”。射流设备便携、灵活，特别适用于皮肤疾病和复杂形状表面的处理。
目前，仅有少数几种基于DBD和射流原理的设备获得了临床使用认证，如kINPen MED、PlasmaDerm等，标志着CAP技术开始走向实际医疗应用。
3. CAP与细胞、组织的相互作用
CAP的治疗效力核心在于其产生的活性氧氮物种。当CAP作用于生物组织时，RONS溶解在组织液中，引发一系列级联生物反应。
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抗菌作用：RONS能导致微生物细胞膜脂质/多糖过氧化，破坏膜结构，造成内容物泄漏，并引发氧化应激和DNA损伤，从而高效杀灭细菌、真菌、病毒乃至其形成的生物膜。此过程对耐多药微生物同样有效。
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促愈合与抗癌的双重角色：CAP的作用具有剂量依赖性。在伤口愈合中，较低剂量的RONS模拟生理信号，通过调节NF-κB等通路，将巨噬细胞从促炎的M1型极化为促愈合的M2型，并刺激角质形成细胞和成纤维细胞的迁移、增殖，以及血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管新生。健康的细胞可以通过Nrf2等通路启动细胞保护机制来耐受这种氧化压力。
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选择性抗癌：相比之下，癌细胞由于本身处于较高的基础氧化应激状态且抗氧化能力较弱，更高剂量的CAP RONS会使其氧化还原系统崩溃，导致线粒体功能障碍、内质网应激、脂质过氧化，最终通过JNK/半胱天冬酶等通路诱发凋亡或坏死，而周围健康组织则受到保护。这种选择性毒性是CAP用于肿瘤治疗的理论基础。
4. CAP的生物医学应用
4.1. 灭菌（对微生物的作用）
CAP是一种强效的非抗生素灭菌方法。研究表明，它对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、细菌孢子、真菌、病毒以及由它们形成的生物膜均有显著杀灭效果，且能有效对抗耐多药菌株。其作用机制是RONS、紫外线与电场的多模式协同，能够穿透生物膜，克服其耐药性。从实验室研究到临床，CAP已成为一种有前景的器械消毒和感染伤口辅助治疗手段。
4.2. 对血液凝固的影响
FE-DBD等离子体已被证明能显著加速血液凝固。在体外实验中，仅15秒处理就能使血滴在1分钟内凝固。其机制涉及RONS与血液成分相互作用，促进血小板聚集，降低血液流动性，从而快速形成稳定血栓，实现快速止血，且不损伤周围组织。
4.3. 对皮肤病学与伤口愈合的影响
皮肤是人体最大器官，也是CAP应用最直接的领域。CAP通过其广谱抗菌能力减少伤口细菌负荷，同时通过精确释放的RONS信号，调控炎症反应，刺激细胞增殖、迁移和血管新生，从而全面加速急性及慢性伤口的愈合过程。临床研究已证实，CAP治疗能安全地促进慢性感染伤口和皮肤移植供皮区的愈合。
4.4. 对癌症治疗的影响
CAP在肿瘤治疗中的选择性效应最早于21世纪初被证实。研究显示，CAP能通过RONS诱导癌细胞DNA损伤、细胞周期阻滞（S期和G2/M期），并激活线粒体介导的内在凋亡途径（如调节Bax/Bcl-2比例，释放细胞色素c，激活半胱天冬酶-9/3）。临床前研究表明，CAP单独或与纳米粒子联用，能在多种异种移植瘤模型（如神经胶质瘤、黑色素瘤）中抑制肿瘤生长。首个人体I期临床试验也显示了其安全性及对多种实体瘤的潜在疗效。
4.5. 对牙科的影响
口腔环境复杂，CAP在此领域展现出多重潜力。它能有效灭活导致龋齿的变形链球菌和根管感染的粪肠球菌等病原体，其产生的RONS能比传统冲洗液更有效地深入牙本质小管清除生物膜。此外，CAP处理能提高牙科植入体表面的亲水性，促进成骨细胞粘附，有利于骨整合。在牙周治疗和口腔癌治疗方面，CAP也显示出抗炎和选择性细胞毒性作用。
4.6. 对再生医学的影响
CAP能够调控干细胞行为。研究发现，富含一氧化氮(NO)的等离子体处理能刺激间充质干细胞的增殖和成骨分化，即使在没有成骨诱导剂的情况下，也能上调碱性磷酸酶(ALP)、I型胶原(COL-1)、Runt相关转录因子2(Runx2)等成骨标志物。对于神经干细胞，适宜剂量的CAP可显著促进其向神经元分化。这些效应主要通过NO介导的Akt和ERK1/2信号通路实现。
4.7. 对表面改性的影响
等离子体表面改性是一种高效、经济的生物材料功能化技术。CAP处理可以向材料表面引入含氧基团，增加其亲水性和表面能，从而改善蛋白质吸附和细胞（如成骨细胞、成纤维细胞）的粘附、铺展和分化。这在骨组织工程支架、软骨修复材料和牙科植入体表面优化中具有重要应用价值。
4.8. 对经皮给药的影响
CAP提供了一种非侵入性的方法增强药物经皮输送。其产生的RONS可暂时、可逆地改变皮肤最外层角质层的脂质结构和性质，增加皮肤通透性（“等离子体孔道化”作用），从而促进亲水性和疏水性药物（如环孢素A、加兰他敏）的透皮吸收，且不造成不可逆的皮肤损伤。
4.9. 等离子体活化介质及应用
用CAP处理液体（如水、生理盐水、细胞培养基）可制得等离子体活化水 或等离子体活化培养基。这些液体保留了CAP产生的RONS（主要是H2O2和NO2-）的生物活性，因此可以作为CAP的间接应用形式。PAM/PAW具有抗菌、抗癌、促凝血等多种生物效应，且便于储存和施用，在伤口冲洗、癌症治疗（如针对胶质母细胞瘤）等方面展现出应用潜力。
5. 挑战与未来展望
尽管前景广阔，CAP的临床转化仍面临挑战。主要包括：缺乏对CAP与生物系统相互作用的分子机制的完全理解；治疗参数（剂量）缺乏标准化，导致结果可重复性差；对深层或内部肿瘤的穿透能力有限；以及需要更多长期安全性评估和数据。未来研究将聚焦于机制探索、设备与剂量标准化、开发新型等离子体活化材料（如水凝胶），以及探索CAP与现有疗法（如化疗、免疫治疗）的联合应用。通过克服这些障碍，CAP有望成为一种真正的、多功能的“超级药物”，为现代医学治疗带来革新。
