《Frontiers in Neuroscience》：Association of metabolic syndrome severity with cognitive decline among Chinese older adults: evidence from two prospective cohort studies
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本综述通过两项大型中国队列研究，创新性地运用年龄-性别-民族特异性代谢综合征(MetS)评分模型，系统揭示了基线及累积MetS严重程度与老年人认知功能（尤其是记忆力）加速下降的显著剂量-反应关联，为早期识别高危人群和制定针对性干预策略提供了重要的循证依据。
引言
全球人口快速老龄化使认知下降和痴呆成为日益严峻的公共卫生挑战。在中国，2019年全球约5740万痴呆患者中，超过四分之一（1310万）在中国，且疾病负担预计将持续加重。在缺乏有效治愈手段的背景下，早期识别和干预潜在风险因素对于延缓认知衰退、降低痴呆发生率至关重要。代谢综合征(MetS)是另一项主要的公共卫生问题，影响着全球约25%的成人。其诊断通常基于以下五个条件中至少出现三项：腹型肥胖、甘油三酯(TG)升高、血压升高、空腹血糖(FBG)升高及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低。大量证据表明，MetS不仅是心血管疾病的重要风险因素，也可能对认知功能产生不利影响，增加认知下降和痴呆的风险。然而，目前关于MetS对老年人认知影响的研究结论尚不一致，尤其是在中国老年人群中，部分研究未能发现MetS与认知下降的显著关联。这些研究大多为横断面设计，且使用传统的二元（是/否）诊断标准，无法捕捉MetS的连续性和严重程度变化，也未能充分考虑年龄、性别和民族的差异。为克服这些局限，杨等人开发了适用于中国人群的年龄-性别-民族特异性MetS评分模型，可量化MetS的细微、动态变化。本研究基于中国中西部新建立的认知队列——湖北记忆与老龄化队列研究(HMACS, 2016–2024)和具有全国代表性的中国健康与养老追踪调查(CHARLS, 2011–2020)，首次全面探讨了这种特异性MetS评分与认知功能年下降率之间的关系，并评估了MetS累积负担对认知下降的影响。
材料与方法
本研究人群来源于HMACS和CHARLS两个前瞻性队列。HMACS是中国中部首个大规模社区前瞻性记忆与老龄化队列，基线于2018年完成。CHARLS是针对中国45岁及以上成年人及其配偶的全国代表性纵向调查。研究最终纳入了HMACS的1191名参与者（平均年龄72.0±5.2岁，58.9%为女性）和CHARLS的2281名参与者（平均年龄66.0±5.0岁，54.4%为女性）进行分析。
认知功能评估的结局是认知年下降率，通过重复测量的认知功能计算标准化Z分数进行评估。认知评估涵盖两个领域：记忆力和执行功能。在HMACS中，情景记忆通过听觉词语学习测验(AVLT)评估，执行功能通过连线测验(TMT)A和B部分评估。在CHARLS中，情景记忆通过即时和延迟词语回忆评估，执行功能通过时间定向、计算能力和画钟测验评估。全局认知功能定义为记忆力和执行功能Z分数的均值，并再次标准化。
MetS评分基于杨等人为中国成人开发的年龄-性别-民族特异性MetS评分模型计算。该评分是腰围(WC)、甘油三酯(TG)、HDL-C、平均动脉压(MAP)和空腹血糖(FBG)的加权总和。研究中所有参与者年龄均≥60岁，因此应用了≥60岁年龄组的方程。为减少异质性健康状态（如营养不良或衰弱）带来的潜在偏倚，使用基线均值和标准差(SD)对连续MetS评分进行标准化。通过计算累积MetS评分来评估随访期间MetS的累积负担，公式为：（基线MetS评分 + 末次MetS评分）/ 2 × 随访时间。
统计分析采用线性混合效应模型探讨MetS评分与认知年下降率之间的关联，并纳入年龄、性别、居住地、教育水平、婚姻状况、体力活动、收入、饮酒、吸烟、心脏病史和卒中史等作为协变量。将两个队列的结果通过随机效应Meta分析进行合并。此外，还进行了分层交互作用分析和多项敏感性分析，包括使用K均值聚类对MetS评分变化轨迹重新分类、将分析限制在≥65岁的参与者、以及排除基线认知受损的参与者。
结果
1. 基线特征
如表1所示，在HMACS和CHARLS队列中，基线MetS评分最高四分位(Q4)的参与者通常更年轻，且卒中患病率更高。在CHARLS中，Q4组女性比例较低，农村居民比例较高，体力活动不足、不饮酒或不吸烟者比例更高，心脏病患病率也更高。
2. 基线MetS评分与认知下降的关联
调整所有协变量后，基线MetS评分每增加1个SD，与更快的全局认知功能下降显著相关[HMACS: β = –0.052 (–0.073, –0.031)；CHARLS: β = –0.028 (–0.041, –0.015)；合并β = –0.038 (–0.062, –0.015) Z分/年]。与最低四分位(Q1)相比，最高四分位(Q4)的参与者全局认知下降更快[合并β = –0.113 (–0.129, –0.096) Z分/年]，且线性趋势显著。
这种关联在记忆功能中尤为明显。MetS评分每增加1个SD，与更快的记忆力下降相关[合并β = –0.040 (–0.054, –0.027) Z分/年]。Q4组参与者的记忆力下降速度显著快于Q1组[合并β = –0.130 (–0.152, –0.108) Z分/年]。对于执行功能，连续MetS评分的关联未达到统计学显著性，但按四分位分析时，Q4组比Q1组下降更快[合并β = –0.071 (–0.132, –0.011) Z分/年]。
3. 累积MetS评分与认知下降的关联
累积MetS评分每增加1个SD，与更快的全局认知功能下降相关[合并β = –0.014 (–0.023, –0.004) Z分/年]。Q4组参与者的认知下降速度显著快于Q1组[合并β = –0.102 (–0.127, –0.077) Z分/年]。
在记忆功能方面，累积MetS评分每增加1个SD与更快的下降相关[合并β = –0.014 (–0.021, –0.007) Z分/年]。Q4组参与者的记忆力下降速度显著快于Q1组[合并β = –0.114 (–0.142, –0.086) Z分/年]。对于执行功能，在单个队列中发现了显著关联，但合并分析结果未达到统计学显著性。
4. 分层分析
如图1所示，在大多数亚组中，MetS评分与认知下降速度的负相关关系是一致的。在CHARLS中，年龄、婚姻状况和心脏病史显著修饰了这种关联。具体而言，在<75岁、已婚或有伴侣、以及有心脏病的参与者中，MetS评分升高与认知下降的关联更强。在HMACS中，吸烟状况显示出显著的交互作用。针对单个代谢成分的分层分析显示，高血糖、高甘油三酯、腹型肥胖和低HDL-C的存在与否显著修饰了MetS评分与认知下降的关联。总体而言，在没有这些异常成分的参与者中，MetS评分与认知下降的关联强度似乎更大。
5. 敏感性分析
敏感性分析结果稳健。使用K均值聚类将MetS评分轨迹重新分为四类后，结果与主分析一致：具有最高MetS评分轨迹（第4类）的参与者认知下降最快（图2）。在排除<65岁参与者和基线认知受损者后的限制性样本中重复分析，结果也保持稳定。
讨论
本研究利用两个大型人群队列，首次应用连续性的MetS评分替代传统二元分类，揭示了更高的基线MetS评分与加速的全局认知功能下降之间存在稳健且一致的关联。这种关联在完全调整潜在混杂因素后依然存在，并得到广泛敏感性分析的支持。值得注意的是，该关联在记忆功能中更为突出，而与执行功能的关联则不太一致，主要在单独的队列分析中观察到。这一发现表明，MetS可能早期优先损害记忆功能，突显了其作为减缓认知下降干预关键靶点的潜力。
MetS是一种以胰岛素抵抗为核心的慢性病理状态，伴随持续炎症、高胰岛素血症、糖脂代谢紊乱、血管损伤和氧化应激。慢性的外周高胰岛素血症最终会降低大脑胰岛素水平，诱导神经元胰岛素受体脱敏，从而损害Aβ清除，增加tau蛋白过度磷酸化。这些过程会促进神经原纤维缠结形成，导致认知障碍。此外，与胰岛素抵抗和肥胖相关的慢性炎症可能减少代谢废物清除，引发氧化应激，扰乱神经内分泌功能，进一步损害大脑功能。近期一项针对2型糖尿病患者的临床研究报告，海马亚区体积减少与记忆和执行功能下降均相关。这表明代谢与认知的联系不仅限于全局认知评分，更可能反映了对记忆相关解剖结构（尤其是海马体）的损害。海马体是记忆（特别是情景记忆、回忆、学习和存储过程）的关键脑区，也对葡萄糖和能量代谢、胰岛素信号、突触可塑性和神经网络连接高度敏感。因此，代谢异常更可能损害海马体，并首先且最明显地表现为记忆下降。相比之下，执行功能更依赖于前额叶皮层。
在CHARLS的分层分析中，较高的MetS严重程度与认知下降的关联在<75岁、已婚或有伴侣以及患有心脏病的参与者中更为明显。这支持了心脏代谢紊乱与认知下降之间的密切联系。潜在机制包括全身性和神经炎症、血脑屏障功能障碍、脑微循环受损等，这些过程可能促进淀粉样蛋白沉积、氧化应激和神经炎症，导致脑血流减少和血管功能障碍，从而使血管损伤和神经变性相互作用并相互恶化。HMACS的结果提示吸烟状况可能修饰MetS评分与认知下降的关系，但此关联在CHARLS中未观察到，可能与HMACS中吸烟者比例较小、统计效能有限有关。
对累积MetS评分及其在随访期间动态变化的分析揭示了累积MetS评分与认知下降（特别是记忆表现）之间的剂量-反应关系。基于K均值聚类的分类显示，MetS评分最高的参与者认知下降最快。尽管存在一些变异，但整体模式与代谢失调的基线水平一致。
在按代谢成分进行的分层分析中，我们观察到在没有某些不良代谢成分的参与者中，MetS评分与认知下降的关联更强。这可能存在“天花板效应”：已存在明确代谢异常的个体认知下降风险本就较高，因此MetS评分的额外增加带来的增量效应相对较小。相反，在没有这些异常的参与者中，MetS评分的变异可能更好地捕捉了累积代谢负担，从而导致与认知轨迹更显著的关联。此外，被诊断患有代谢疾病的个体更可能接受医疗或生活方式干预，这可能减弱代谢负担对认知功能的有害影响。亚组样本量不均等也可能影响观察到的差异。
结论
更高的基线和累积MetS评分与中国60岁及以上成年人更快的认知功能下降相关，尤其是在记忆功能方面。这些发现强调了监测MetS评分对于早期识别高风险个体以及指导预防和管理策略的潜在价值。将代谢健康评估纳入现有的认知下降筛查策略，特别是在初级保健和社区卫生环境中，可能具有重要的实践意义。
