《Frontiers in Nutrition》：The effects of Panax notoginseng for the treatment of diabetic nephropathy in animals: a systematic review and meta-analysis
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本综述（Panax notoginseng for diabetic nephropathy: a systematic review and meta-analysis）首次通过系统评价和荟萃分析，综合评估了三七及其主要活性成分（PNS、NGR1、GRg1、GRb1）在糖尿病肾病（DN）动物模型中的疗效和剂量-时间-效应关系。结果表明，三七能显著改善空腹血糖（FBG）、血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、24小时尿蛋白（24 h UPro）和肾脏指数（KI）等关键指标，并通过抗炎、抗氧化、调节糖脂代谢和抗纤维化等多重机制发挥肾脏保护作用，为后续临床转化研究提供了坚实的临床前证据基础。
背景与目的
糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是导致终末期肾病（End-Stage Renal Disease, ESRR）的主要原因。当前主流药物治疗存在肾功能阈值限制、药物相互作用及潜在不良反应等问题。因此，从天然产物中探索安全有效的治疗替代方案具有迫切需求。三七（Panax notoginseng）作为一种广泛应用的传统中药材，具有抗氧化、抗血栓、调节糖脂代谢等多种药理学活性。临床前研究已证明其在DN动物模型中具有肾脏保护作用，但此前缺乏对相关研究的全面荟萃分析，且其剂量-时间-效应关系尚未明确。本研究旨在系统评价三七在DN动物模型中的疗效，首次探索其剂量-时间-效应关系，并总结其潜在的治疗机制。
方法学
本研究严格按照系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行。两位研究者独立检索了截至2025年10月6日的七个数据库（PubMed、Web of Science、Embase、CBM、CNKI、WanFang、VIP），筛选关于三七治疗DN的动物研究。纳入标准包括：使用DN动物模型、干预措施为三七主要活性成分（三七总皂苷PNS、三七皂苷R1 NGR1、人参皂苷Rg1 GRg1或人参皂苷Rb1 GRb1）、设有对照组、并报告了主要结局指标（空腹血糖FBG、血肌酐SCr、血尿素氮BUN、24小时尿蛋白24 h UPro、肾脏指数KI）和/或次要结局指标（炎症、氧化应激、糖脂代谢和纤维化相关标志物）。使用SYRCLE工具评估纳入研究的偏倚风险，并运用STATA 14.0软件进行统计分析。采用标准化均数差（SMD）和95%置信区间（CI）计算合并效应量，通过亚组分析和敏感性分析探索异质性来源，并使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。此外，利用三维表面图分析首次评估了三七对DN的剂量-时间-效应关系。
研究结果
研究纳入与特征
最终有37项研究被纳入荟萃分析，共涉及910只动物。所有研究均使用雄性动物，物种包括斯普拉格-道利（SD）大鼠、Wistar大鼠、C57BL/6N小鼠和db/db小鼠。DN模型诱导方法多样，包括自发性模型、链脲佐菌素（STZ）注射、STZ联合高脂饮食等。研究的干预成分为PNS（22项）、NGR1（5项）、GRg1（9项）和GRb1（1项），均通过灌胃给药，干预时长从4周到20周不等。研究方法学质量评估显示整体质量中等偏低。
主要疗效结局
荟萃分析结果表明，三七能显著改善所有主要肾脏功能与损伤指标：
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空腹血糖（FBG）：显著降低FBG水平 [SMD: -2.83, 95% CI (-3.56, -2.10)]。
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血肌酐（SCr）：显著降低SCr水平 [SMD: -2.69, 95% CI (-3.34, -2.04)]。
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血尿素氮（BUN）：显著降低BUN水平 [SMD: -2.58, 95% CI (-3.23, -1.93)]。
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24小时尿蛋白（24 h UPro）：显著减少尿蛋白排泄 [SMD: -3.95, 95% CI (-5.08, -2.81)]。
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肾脏指数（KI）：显著降低肾脏重量与体重比值 [SMD: -1.86, 95% CI (-2.33, -1.38)]。
亚组分析显示，在1型DN模型中，三七对FBG、SCr和KI的改善作用优于2型模型。在不同活性成分中，GRb1在降低FBG、SCr和KI方面显示出最强的效应，其次是GRg1、PNS和NGR1。干预时长也影响了部分指标的效果。
作用机制相关的次要结局
三七的治疗作用涉及多重病理生理机制的改善：
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抗炎作用：能显著降低关键促炎因子水平，包括白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。
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抗氧化作用：能显著提高血清和肾组织中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，并降低丙二醛（MDA）含量。
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调节糖脂代谢：能显著降低血清总胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平。
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抗纤维化作用：能在蛋白和基因水平显著下调促纤维化标志物转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达。
剂量-时间-效应关系
针对PNS的剂量-时间-效应分析表明，给药剂量在20–200 mg/kg/d范围内，治疗持续8–12周，能在FBG、SCr、BUN、24 h UPro和KI等多个指标上产生最佳治疗效果。
讨论与机制阐释
抗炎机制
免疫介导的炎症是DN进展的关键驱动力。三七能够减少肾脏中IL-1β、IL-6、TNF-α和MCP-1等促炎因子的表达。其作用机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路有关。例如，三七皂苷R1（NGR1）可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路并下调NF-κB表达来保护足细胞。人参皂苷Rg1（GRg1）也能通过调控PI3K/Akt/叉头框转录因子O3（FOXO3）轴来减轻肾脏炎症和凋亡。
抗氧化机制
氧化应激失衡是DN发生发展的重要加速器。三七能增强肾脏抗氧化酶（如SOD）活性，降低脂质过氧化终产物MDA。其抗氧化功效与激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路密切相关。PNS和NGR1均可剂量依赖性地激活肾脏Nrf2通路，上调下游血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。GRg1也能通过调节Nrf2/HO-1信号轴来缓解氧化应激。
调节糖脂代谢机制
糖脂代谢紊乱既是DN的标志，也直接参与其发病。三七能显著改善DN动物模型的FBG，并降低血清TC和TG水平。临床研究也支持三七总皂苷注射液能改善糖尿病患者糖脂谱。NGR1被发现可通过减少CD36过表达和抑制瞬时受体电位阳离子通道6（TRPC6）/活化T细胞核因子2（NFAT2）信号通路，来减轻糖尿病小鼠的肾脏脂质沉积和病理损伤。
抗纤维化机制
肾纤维化是DN的核心病理特征，主要由过度的细胞外基质（ECM）积累和上皮-间质转化（EMT）驱动。TGF-β1是最关键的促纤维化细胞因子。三七能下调TGF-β1在蛋白和基因水平的表达。其作用可能涉及调节TGF-β/Smad信号通路，抑制促纤维化的Smad2/3磷酸化，或上调抑制性的Smad7。
结论
本系统评价与荟萃分析表明，三七能通过抗炎、抗氧化、调节糖脂代谢和抗纤维化等多重途径，有效延缓糖尿病肾病的进展，改善肾脏功能与结构损伤。基于现有证据，PNS在20–200 mg/kg/d的剂量下治疗8–12周可能产生最佳效益。然而，现有研究的方法学质量有待提高，且其确切的分子机制网络尚未完全阐明。本研究为三七治疗糖尿病肾病的临床前疗效提供了综合证据，并为未来设计和开展高质量的转化与临床研究奠定了坚实基础。
