《Frontiers in Endocrinology》：Estimated small dense low-density lipoprotein cholesterol and hyperuricemia in diabetic patients
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本文是一项针对糖尿病患者的前瞻性研究，通过分析美国国家健康与营养调查(NHANES)数据及独立中国验证队列，揭示了估算小而密低密度脂蛋白胆固醇(E-sdLDL-C)水平与高尿酸血症(HUA)风险之间的显著正相关，并发现非线性关联。研究表明E-sdLDL-C作为一种基于常规血脂参数估算的实用生物标志物，可有效识别糖尿病患者中高尿酸血症的高风险人群，为心血管代谢(Cardiometabolic)风险评估提供了新思路。
1 引言
高尿酸血症(Hyperuricemia)是一种以血清尿酸(Serum Uric Acid, SUA)水平持续升高为特征的代谢紊乱，会显著增加痛风、肾脏疾病、高血压和心血管疾病等风险。低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein, LDL)颗粒数量增加是动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)风险的关键决定因素。在多种LDL亚型中，小而密低密度脂蛋白(Small Dense Low-Density Lipoprotein, sdLDL)相比于大而轻的低密度脂蛋白(Large Buoyant LDL, lbLDL)具有更强的致动脉粥样硬化特性，包括血浆停留时间延长、与LDL受体结合亲和力降低、更强的动脉内膜穿透能力和更高的氧化易感性。然而，直接测量sdLDL需要复杂且昂贵的技术，限制了其临床应用。为此，Sampson等人开发了一个基于常规血脂参数（总胆固醇TC、甘油三酯TG、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C）的估算方程(Estimated sdLDL-C, E-sdLDL-C)，为临床风险评估提供了实用的工具。
糖尿病与高尿酸血症常合并存在，流行病学调查显示糖尿病患者发生高尿酸血症的风险显著高于非糖尿病人群。这两种疾病的共存不仅会增加肾损伤和尿路结石形成的风险，还可能通过增强氧化应激、增加炎性细胞因子产生、损害内皮功能和加重胰岛素抵抗等多种病理生理途径，加剧心血管疾病的发生风险。因此，E-sdLDL-C作为一种新型的心血管风险指标，在识别糖尿病合并高尿酸血症患者的高危心脏代谢表型方面可能具有潜在价值。既往研究已报道了sdLDL-C浓度与SUA水平之间的正相关，但大多数研究集中在一般社区或非糖尿病人群，针对糖尿病队列的证据仍然匮乏。本研究旨在评估糖尿病患者中E-sdLDL-C与高尿酸血症之间的关系。
2 材料与方法
2.1 研究队列
本研究采用了来自美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)的公开数据。该调查采用分层、多阶段概率抽样方法，系统性地从美国人群中收集人口特征、生活方式、实验室参数和健康结局数据。我们汇集了1999年至2018年连续十个NHANES调查周期的数据，初步样本为101316名参与者。根据糖尿病诊断、年龄≥20岁、血脂谱、SUA测量和相关协变量数据完整性等标准进行筛选后，最终纳入3572名糖尿病患者进行分析。
为了进行外部验证，我们还招募了2024年1月至2025年1月期间在江苏大学附属武进医院内分泌科参加健康教育项目的糖尿病患者。该验证队列共包括248名个体，研究方案获得了江苏大学附属武进医院机构审查委员会的伦理批准。
2.2 暴露与结局
估算的小而密低密度脂蛋白胆固醇(E-sdLDL-C)水平使用Sampson方程进行计算。高尿酸血症的诊断阈值为：男性SUA ≥ 420 μmol/L，女性SUA ≥ 360 μmol/L。
2.3 协变量
多变量分析纳入了广泛的潜在混杂变量，包括人口学特征、生活方式因素、人体测量学与临床参数以及实验室指标。外部验证队列也提供了类似的数据。
2.4 统计学分析
采用加权逻辑回归和线性回归模型评估E-sdLDL-C与高尿酸血症/SUA之间的关联。模型1为未校正模型，模型2校正了人口学和生活方式因素，模型3进一步校正了临床和实验室指标。通过限制性立方样条(Restricted Cubic Splines)评估非线性关系。通过计算最佳似然比确定E-sdLDL-C的阈值，并使用分段逻辑回归模型评估阈值两侧高尿酸血症风险的关联。亚组分析评估了各协变量的效应修饰作用。所有分析均使用R软件进行，双侧P<0.05被认为具有统计学意义。
3 结果
3.1 基线特征
根据高尿酸血症状态对糖尿病参与者进行分层。高尿酸血症组参与者年龄更大，女性比例更高，种族分布存在显著差异。临床特征方面，高尿酸血症组的身体质量指数(Body Mass Index, BMI)、高血压和心血管疾病(Cardiovascular Diseases, CVDs)患病率更高，糖化血红蛋白(HbA1c)水平也更高。在生化指标上，高尿酸血症参与者表现出更致动脉粥样硬化的血脂谱（更高的甘油三酯TG、更低的高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、以及更高的E-sdLDL-C）和更高的血清肌酐(Serum Creatinine, Scr)水平。
3.2 E-sdLDL-C与高尿酸血症的回归分析
在完全校正后（模型3），E-sdLDL-C每增加一个标准差，高尿酸血症风险升高39%（比值比Odds Ratio, OR = 1.39, 95% CI: 1.28-1.51, P<0.001）。按四分位数分析显示梯度关系：与最低四分位数(Q1)相比，最高四分位数(Q4)的参与者患高尿酸血症的比值比为2.29（OR = 2.29, 95% CI: 1.80-2.91）。同样，E-sdLDL-C每增加一个标准差，SUA水平升高14.79 μmol/L，Q4参与者的SUA水平比Q1高35.72 μmol/L。SHAP分析评估了高尿酸血症风险评估模型中各特征的贡献度，结果显示E-sdLDL-C是继BMI之后，与糖尿病患者高尿酸血症风险相关的第二大影响因素。
3.3 非线性分析与亚组分析
通过限制性立方样条建模，我们发现了糖尿病患者中E-sdLDL-C与高尿酸血症风险之间存在显著的非线性正相关。分段回归分析确定了拐点为25.83 μmol/L。低于此浓度时，E-sdLDL-C每增加一个标准差与高尿酸血症风险大幅升高相关（OR = 3.12, 95% CI: 1.81-5.39）；超过此拐点后，关联性仍然显著但有所减弱（OR = 1.29, 95% CI: 1.17-1.42）。
亚组分析显示，在所有评估的亚组中，较高的E-sdLDL-C浓度均与高尿酸血症风险显著相关，特别是在高中以上学历的个体中关联性更强。未发现年龄、性别、种族、婚姻状况、吸烟状况、饮酒、BMI、高血压或心血管疾病对效应存在显著的修饰作用。
3.4 外部数据集的验证
我们在一个独立的中国糖尿病患者队列中验证了这一发现。高尿酸血症参与者的E-sdLDL-C浓度显著高于非高尿酸血症参与者。逻辑回归分析显示，经过三个不同程度的校正后，E-sdLDL-C与高尿酸血症风险之间的比值比呈现递进式增加。线性回归模型也显示E-sdLDL-C与SUA水平在所有校正模型中均存在一致的正相关。
4 讨论
本研究利用具有全国代表性的调查数据和独立的验证队列，对糖尿病患者中E-sdLDL-C与高尿酸血症之间的关系进行了全面探讨。研究结果显示，在校正多种协变量后，E-sdLDL-C浓度升高与糖尿病患者高尿酸血症风险增加存在显著正相关，E-sdLDL-C每增加一个标准差，高尿酸血症风险升高39%。
在临床上，基于常规血脂参数估算的E-sdLDL-C方程，为评估糖尿病患者的心脏代谢风险提供了一种可行的方法。糖尿病患者若同时出现E-sdLDL-C升高和高尿酸血症，可能代表一种独特的高危表型，需要强化的治疗策略。胰岛素抵抗、慢性亚临床炎症和氧化应激增强等共同的代谢异常可能是E-sdLDL-C升高与高尿酸血症关联的机制。胰岛素抵抗通过增加嘌呤核苷酸周转和减少肾脏尿酸排泄来促进肝脏尿酸过度生成，从而导致高尿酸血症。高尿酸血症又会通过损害胰岛素刺激的内皮一氧化氮合成，进一步诱发内皮胰岛素抵抗，加剧内皮功能障碍。胰岛素抵抗还刺激肝脏合成富含甘油三酯的极低密度脂蛋白(Very Low-Density Lipoprotein, VLDL)，这些VLDL颗粒随后被水解产生sdLDL颗粒。由于其结构特性，sdLDL颗粒比其他LDL亚型更容易被氧化修饰。氧化型sdLDL通过促进胆固醇在内皮下沉积以及引发炎症反应和氧化应激级联反应，直接导致动脉粥样硬化。由氧化型sdLDL诱导的促氧化环境可以上调黄嘌呤氧化酶表达，后者在尿酸代谢过程中产生活性氧，从而形成一个正反馈回路。因此，E-sdLDL-C升高不仅反映了一种更具致动脉粥样硬化的脂蛋白谱，也可能反映了一种易于使糖尿病患者发生高尿酸血症及其下游血管和肾脏并发症的促炎症心脏代谢表型。值得注意的是，我们的分析发现了一个非线性关系，拐点为25.83 μmol/L。这个阈值可能对糖尿病人群的风险分层具有临床意义，可作为临床风险分层的参考，但需要前瞻性研究来验证。
本研究存在一些局限性。首先，我们的发现显示的是相关性而非因果关系。其次，我们通过排除缺失数据的参与者进行了完整病例分析。此外，尽管我们校正了多个混杂因素，但由于未测量因素可能存在残留混杂。最后，研究人群的差异以及样本量的限制，需要未来进行多中心、更大规模、更多样化人群的研究来进行稳健验证。
5 结论
估算的小而密低密度脂蛋白胆固醇与糖尿病人群高尿酸血症风险增加显著相关，表明其有潜力成为一种评估心脏代谢风险的实用生物标志物。
