《Frontiers in Neurology》：A binational study of the association between white matter hyperintensities and functional outcome in stroke patients
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本项跨国研究，通过一项专为脑卒中患者设计的新型白质高信号（WMH）自动分割工具，对比分析了挪威与美国（US）两国缺血性脑卒中（AIS）患者的影像学与临床特征。研究发现，尽管两队列患者的WMH总体负担（以颅内体积百分比计算）无显著差异，但与其相关的危险因素（如年龄、吸烟、低体重）及与脑卒中后功能依赖（modified Rankin Scale, mRS）的关联模式，在两国之间存在明显差异。研究揭示了不同医疗系统与社会背景下，WMH在脑卒中预后评估中可能扮演的不同角色，强调了结合人口学与临床因素进行个体化预后评估的重要性。
引言
尽管脑卒中治疗取得了显著进步，但急性缺血性脑卒中（AIS）仍是全球长期残疾的主要原因。脑卒中后依赖（post-stroke dependency）是患者常见的严峻挑战，其风险因素包括高龄、脑卒中严重程度、独居、认知障碍、缺乏体力活动和复发性脑卒中等。理解这些因素对制定有效康复策略和个性化治疗至关重要。
白质高信号（WMH）是AIS患者中常见的神经影像学发现，是小血管病的标志，并与年龄、高血压、身体质量指数（BMI）、糖尿病、吸烟等多种因素相关。尽管WMH影响脑卒中预后的确切机制仍在探索中，但其存在与认知衰退、恢复不良以及依赖性增加有关。然而，在AIS患者中，由于WMH与脑卒中病灶及其他病变在影像强度上相似，自动分割WMH尤其具有挑战性。
此外，不同国家间脑卒中结局（包括死亡率和依赖性）存在显著差异，但关于不同种族群体间影像学发现差异及其与结局关联的研究尚不充分。本研究利用来自挪威和美国（US）的队列数据，旨在跨不同的医疗体系探讨脑卒中恢复情况，寻找影响脑卒中后依赖的普遍性及潜在的特定区域因素。
本研究旨在探索与更高WMH负担相关的因素，以及WMH负担与脑卒中后依赖之间的关联。研究假设：（i）在挪威和美国，与更多WMH相关的因素相同；（ii）在两国，更高的WMH负担都与AIS后更差的结局（更高的依赖性）相关。
材料与方法
样本与纳入标准
本研究基于两个数据集：挪威脑卒中后认知障碍研究（Nor-COAST；NO）和美国休斯顿卫理公会医院缺血性与出血性脑卒中患者神经结局评估登记库（REINAH；US）。
Nor-COAST是一项前瞻性纵向多中心队列研究，在挪威五家脑卒中单元招募急性脑卒中住院患者。REINAH是一个观察性登记库，自动收集和清理美国德克萨斯州休斯顿地区七家认证脑卒中中心收治的所有成年（≥18岁）原发性非创伤性脑卒中患者的电子健康记录数据。最终分析共纳入384名AIS幸存者，两国队列各192人。
临床特征
收集了包括社会人口学因素（年龄、性别、种族/民族、教育年限/地区剥夺指数、烟草使用、BMI）、合并症（高胆固醇血症、高血压、心房颤动、糖尿病、查尔森合并症指数）、脑卒中特征（美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分、住院时长、溶栓治疗、取栓治疗）以及脑部测量指标（WMH体积、颅内体积（ICV）、WMH百分比）在内的基线数据。脑卒中后依赖通过脑卒中后90天的改良Rankin量表（mRS）评估，mRS≥3分被定义为依赖。
磁共振成像（MRI）采集与WMH分割
NO队列在基线（急性脑卒中后2-7天内）使用指定扫描仪进行了标准化MRI扫描。US队列则使用在初次脑卒中入院期间或前后采集的临床MRI图像，要求包含3D T2-FLAIR序列。
WMH分割使用专为脑卒中患者设计的工具“Spotty”完成，该工具基于nnU-Net方法，这是一种为3D医学图像分割任务设计的自配置深度学习框架。为减少假阳性分割并防止将非WMH病理（包括具有FLAIR高信号的急性和亚急性缺血病灶）误分类，研究采用了迭代式“人在环中”训练程序，由经过培训的评分员进行视觉检查和手动校正，最终模型输出反映了在明确排除视觉可识别的缺血病灶后的WMH。
统计分析
使用Python和Stata进行统计分析。采用多元线性回归模型检验与WMH百分比相关的因素（假设I），并采用逻辑回归模型检验WMH百分比与90天依赖性的关联（假设II），模型针对整体数据集及分国别（NO和US）运行。
结果
基线特征与结局的站点间比较
两队列在人口统计学和临床特征上存在显著差异：美国队列表现出更大的种族异质性、更高的BMI（包括更多极度肥胖患者）、更高的NIHSS评分以及更多的取栓治疗；而挪威队列则有更多的烟草使用、更多的高胆固醇血症病例以及更长的住院时间。NO队列的ICV体积和WMH体积均显著高于US队列。然而，两站点间的WMH百分比（WMH体积占ICV的百分比）无显著差异（p=0.52）。
在结局方面，美国队列在90天时的依赖性（mRS≥3）比例显著高于挪威队列（39.06% vs. 17.71%）。
假设I：与WMH相关的因素
对整个数据集的多元线性回归分析显示，与较高WMH百分比显著相关的因素包括：年龄（65-74岁、75-84岁、≥85岁）、吸烟以及低体重（BMI分类）。
然而，分国别分析揭示了差异：
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在挪威队列中，仅年龄（75-84岁和≥85岁）与更高的WMH负担显著相关。
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在美国队列中，年龄（仅≥85岁）、吸烟和低体重是与更高WMH负担相关的关键因素。
假设II：WMH与依赖性的关联
整体数据集： 在单变量分析中，较高的WMH百分比与依赖性风险增加相关。但在调整了站点、年龄、NIHSS评分、治疗等因素后的多变量模型中，这种关联性减弱，不再具有统计学显著性。多变量模型显示，与美国站点、较高年龄组（75-84岁和≥85岁）、更高的NIHSS评分等级以及接受取栓治疗显著增加依赖性风险相关，而接受溶栓治疗则降低风险。
站点间比较：
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在挪威队列中，单变量分析显示WMH百分比与依赖性显著相关，但在多变量调整后，仅年龄≥85岁仍然是依赖性的显著预测因素。
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在美国队列中，无论是单变量还是多变量分析，WMH百分比均与依赖性无显著关联。依赖性主要与脑卒中严重程度（NIHSS评分等级）和治疗（溶栓）相关。
敏感性分析未发现年龄或NIHSS对WMH与依赖性关联存在显著的效应修饰作用，且两国队列间在此方面也无显著差异。
讨论
本研究发现，尽管美、挪两国AIS患者的WMH总体负担相似，但与其相关的危险因素以及对脑卒中后功能依赖的预测价值存在国别差异。在挪威，WMH负担主要与年龄相关，且仅在最年长群体（≥85岁）中与依赖性独立相关。在美国，WMH负担则与年龄、吸烟和低体重等多种因素相关，但在预测依赖性时，其重要性被脑卒中初始严重程度和急性期治疗（如溶栓）所掩盖。
这种差异可能源于两队列在人口特征、脑卒中严重程度谱、治疗模式以及潜在的医疗系统和社会经济因素等方面的不同。美国队列具有更高的种族多样性、更高的平均脑卒中严重程度和更积极的取栓治疗，这些因素可能共同放大了脑卒中本身对结局的直接影响，从而减弱了WMH等慢性脑小血管病负担在预后模型中的权重。相比之下，挪威队列的脑卒中相对较轻，使得年龄相关的脆弱性（可能通过WMH等途径体现）成为长期功能结局的更突出决定因素。
研究结果强调了背景环境在解读WMH临床意义时的重要性。WMH作为脑小血管病的标志物，其预后价值并非一成不变，而是受到患者整体临床状况、急性脑卒中事件特征以及所处医疗体系的调节。在脑卒中相对轻微、同质性较高的群体中，WMH可能是一个重要的预后指标；而在脑卒中更严重、异质性更大的群体中，急性期的神经功能缺损和治疗干预可能成为更关键的预后驱动因素。
优势与局限性
本研究的优势包括其跨国设计，增加了结果的普适性，并能够探讨跨文化差异；以及使用了专为脑卒中患者设计、经过迭代人工校正的WMH自动分割工具“Spotty”，证明了其在异质性临床影像数据中的鲁棒性。
局限性主要包括：两国队列使用了不同的软件（FreeSurfer vs. FSL SIENAX）估算ICV，这可能限制了绝对体积测量的可比性，尽管WMH百分比的分析在一定程度上抵消了此影响。其次，WMH分割主要依赖单模态FLAIR成像，尽管通过人工校对尽力区分，但仍可能无法完全排除其他FLAIR高信号病变的干扰。此外，研究排除了出血性脑卒中患者，且未纳入衰弱、教育水平、认知功能等已知与脑卒中后依赖强烈相关的数据，这些因素可能在未来的研究中加以考虑。
结论
美国与挪威的AIS患者在WMH负担的影响因素以及WMH负担与脑卒中后90天功能依赖的关联模式上存在差异。WMH负担在AIS入院时与脑卒中后依赖相关，但这种关联的显著性在不同国家的队列中受到人口学特征、临床因素（特别是脑卒中严重程度和急性期治疗）的调节。这些发现提示，在利用WMH进行脑卒中预后评估和制定个体化康复策略时，需要充分考虑患者所处的特定临床与人口学背景。
