《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Redox regulation in aging muscles: exercise as a key modulator to combat sarcopenia and frailty
引言：挑战与策略
随着全球人口老龄化加速，预计到2050年60岁以上人口将超过20亿，与年龄相关的骨骼肌功能进行性下降成为重大健康挑战。这种衰老表现为肌肉减少症（以肌肉质量、力量和功能丧失为特征）和衰弱（生理储备减少、对应激源脆弱性增加）。氧化应激，即活性氧（ROS）产生与抗氧化防御之间的失衡，被认为是驱动这些过程的核心因素。运动作为一种可改变的生活方式因素，展现出通过调节氧化还原稳态来缓解这些状况的巨大潜力。本综述旨在综合现有科学证据，阐明运动如何通过影响氧化应激，进而作用于肌肉衰老和衰弱的复杂网络。
老年期的氧化应激：来源、机制与后果
衰老过程中，机体的氧化应激水平升高源于多种因素。线粒体功能障碍是主要来源，衰老的线粒体ATP产生效率降低，并更容易生成ROS作为副产品。同时，关键的抗氧化酶如过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶（SOD）的活性通常随着年龄增长而下降，削弱了中和ROS的能力。此外，黄嘌呤氧化酶和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶也增加了ROS的产生。这种ROS生成增加和抗氧化防御减弱的综合效应，导致DNA、蛋白质和脂质等分子的损伤不断积累。
在分子和细胞层面，氧化应激通过多种方式造成损害。脂质过氧化可改变细胞膜的流动性和功能，损害细胞完整性。蛋白质易发生羰基化和糖基化等氧化修饰，破坏其结构和活性。ROS还能造成DNA损伤，导致基因组不稳定和细胞衰老。这些损伤的积累是衰老表型的基础，并与心血管疾病、癌症、神经退行性疾病等多种年龄相关疾病的发生发展有关。更重要的是，氧化应激通过特定机制显著促进肌肉衰老和肌肉减少症，并与以生理储备下降为特征的衰弱发生相关。
运动对氧化应激的影响：急性与慢性适应
运动对老年人氧化应激的影响是复杂的，急性反应与慢性适应有所不同。在剧烈或长时间运动中，由于代谢活动和耗氧量增加，ROS的产生会暂时性升高，这被称为“运动诱导的氧化应激”。运动期间ROS的主要来源是线粒体，此外肌肉细胞中不同区域的NADPH氧化酶和黄嘌呤氧化酶也参与其中。研究表明，急性运动后，丙二醛（MDA）和脂质过氧化产物等氧化应激标志物会升高。
相反，规律运动能诱导机体抗氧化系统产生慢性适应。定期进行体育锻炼可以提高过氧化氢酶、SOD和谷胱甘肽过氧化物酶的活性。与同龄久坐的老年人相比，经常活动的老年人通常表现出较低的基础氧化应激水平，这表明维持积极的生活方式有助于减轻老年人的整体氧化负担。 此外， 适度重复的运动应激可能通过 毒物兴奋效应 触发细胞的适应性反应，最终增强其对更严重应激源的抵抗力。规律运动还能改善线粒体功能，可能从长期减少ROS的产生。
核心分子机制：Nrf2、AMPK与PGC-1α
运动调节氧化应激的核心在于核因子E2相关因子2（Nrf2）、AMP活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）等分子通路的激活。
Nrf2是调节超过250个涉及抗氧化防御、解毒和细胞保护基因的主转录因子。在衰老骨骼肌中，Nrf2活性下降，导致氧化应激加剧、线粒体生物发生受损，并加速肌肉减少症。其调控通路涉及在氧化应激或运动刺激下与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Keap1）解离，易位至细胞核，并结合抗氧化反应元件（ARE），从而上调SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和血红素氧合酶-1（HO-1）等酶的表达。运动，特别是耐力训练，通过增加ROS作为信号分子、增强干细胞增殖/分化、恢复线粒体动力学来激活Nrf2，从而减少衰弱。
AMPK作为能量传感器，在运动或代谢应激期间因AMP/ATP比率升高而被激活，通过磷酸化靶点促进分解代谢并抑制合成代谢。在衰老肌肉中，AMPK信号减弱，导致能量不足、炎症和肌肉减少症。其通路与PGC-1α和Nrf2相交；AMPK磷酸化PGC-1α以增强线粒体生物发生，并激活Nrf2以产生抗氧化反应。运动可恢复老年人的AMPK，减少氧化损伤，改善胰岛素敏感性，并抵抗衰弱，其中抗阻训练对肌肉蛋白质稳态的影响尤为显著。
PGC-1α是一种共激活因子，通过与ERRα、NRF-1/2等转录因子相互作用，协调线粒体生物发生、脂肪酸氧化和抗氧化防御。在肌肉减少症中，PGC-1α下调导致线粒体功能障碍、ROS过载和肌肉萎缩。其调控通路受AMPK（磷酸化）和Sirtuin 1（SIRT1，去乙酰化）调节，运动可诱导PGC-1α表达以中和ROS、促进肌纤维重塑，并与Nrf2相互作用产生协同效应。在老年模型中，通过有氧运动调节PGC-1α可减轻氧化应激和衰弱，但反应因运动强度和个体因素而异。
运动类型与强度对氧化应激调节的影响
不同类型的运动对氧化应激的调节作用各有特点。荟萃分析表明，规律的有氧运动可通过降低血液氧化标志物和增加抗氧化标志物水平，对氧化应激产生积极影响。具体而言，有氧运动可显著降低MDA和脂质过氧化物（LPO）水平，并增加一氧化氮（NO）和SOD水平。通常建议采用低至中等强度（个人储备心率的40%–80%）来产生这些积极效果。
抗阻训练也被证明可以影响老年人的氧化应激。研究表明，规律的抗阻训练可以增强机体的抗氧化系统。低强度抗阻训练结合有氧运动可能对抑制老年人的细胞脂质过氧化特别有效。有证据表明抗阻训练可以降低同型半胱氨酸和运动诱导的氧化应激水平。
结合了抗阻和有氧运动的联合训练，似乎是改善老年人氧化还原平衡的特别有益的策略。对老年男性的研究表明，8周的联合训练导致超敏C反应蛋白（hs-CRP）、MDA和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促氧化标志物下降，同时抗氧化酶SOD增加。
太极拳、瑜伽、八段锦等身心运动也可能降低个体的氧化应激，特别是对于那些有基础健康问题的人群。例如，八段锦被发能降低8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）和MDA等促氧化标志物，并增加老年人体内的抗氧化酶SOD。
尽管运动通常对调节氧化应激有积极作用，但反应存在异质性，一些研究报告了中性或矛盾的效果（例如，有氧训练后MDA无变化）。这种可变性源于研究受试者、干预方法、运动处方和结果解读的差异。例如，参与者的基线体能、年龄、性别、激素状态、共病（如衰弱与健康）和遗传等因素会影响结果；衰弱个体可能表现出更快的能量下降和更低的线粒体容量，导致在高强度时效果中性。运动强度解释了不同方式间的疗效差异——低中度强度（最大心率的40%–60%）通常能降低未经训练老年人的氧化剂，而高强度（>80%）可能因ROS产生过多而在灌注不良或患有慢性疾病的个体中加剧急性应激。
氧化应激、肌肉减少症与衰弱的关联
氧化应激与肌肉衰老的基本机制密切相关，在肌肉减少症的进展中扮演重要角色。它与肌肉衰老的几个关键标志相互作用，包括线粒体功能障碍、蛋白质稳态丧失和细胞衰老。在分子水平上，氧化应激破坏了肌肉组织中蛋白质合成与降解之间的平衡。这种不平衡通常表现为促肌肉蛋白质合成的合成代谢信号通路减弱，以及导致肌肉蛋白质降解的分解代谢信号通路增强。ROS可以启动肌肉细胞中的蛋白水解途径，包括泛素-蛋白酶体系统以及半胱天冬酶和钙蛋白酶的功能，导致肌肉蛋白质降解。
线粒体功能障碍既是氧化应激的来源，也是其结果。氧化损伤损害了线粒体高效产生ATP的能力，导致肌细胞内能量不足。这种功能障碍导致ROS产生增加，形成了一个氧化应激损伤线粒体、进而导致更多ROS产生的恶性循环。ROS对DNA、蛋白质和脂质等各种肌肉细胞成分的直接损伤，进一步损害肌肉结构和功能。
氧化应激还会损害肌肉的再生和修复能力。作为肌肉组织再生负责细胞的卫星细胞，受到ROS的负面影响，导致肌肉修复和维持受损。此外，炎症（衰老的一个常见特征）经常与氧化应激相互作用并加剧肌肉中的氧化应激。这种相互作用可导致合成代谢抵抗，进一步加剧肌肉损失。有趣的是，不同类型的肌纤维对氧化应激的易感性可能随年龄增长而变化。II型肌纤维（对力量和爆发力很重要）往往随年龄增长下降更快，可能是由于比I型纤维更容易受到氧化损伤。
肌肉减少症被认为是老年人衰弱的一个重要因素，两者之间存在强烈的关联和重叠。与肌肉减少症相关的肌肉质量和力量下降是衰弱综合征的一个基本方面，导致虚弱、行动迟缓以及跌倒和残疾风险增加。肌肉减少症是衰弱、生活质量差和老年人死亡率增加的重要预测因子。相比之下，衰弱人群的氧化应激水平似乎高于健康人群。因此，氧化应激负担加重可能导致衰弱的发生或恶化。
炎症通路通常受氧化应激影响或加剧，与肌肉减少症和衰弱的发展相关。衰老中常见的慢性低度炎症（有时称为“炎性衰老”）可导致肌肉萎缩和整体生理功能下降，这两者都是衰弱的标志。“直接打击”假说提出，ROS诱导的肌肉组织直接损伤可能促成肌肉减少症，尤其是在衰弱的老年人中。在衰弱的老年女性中，蛋白质羰基化（一种ROS诱导的肌肉损伤指标）升高与握力（肌肉质量的标志）降低相关。此外，氧化应激和炎症导致衰弱综合征和代谢综合征，提示存在综合征性关系。
运动干预：对抗氧化应激、肌肉衰老和衰弱的策略
运动干预是解决老年人氧化应激、肌肉衰老和衰弱问题的一种可行方法。多项研究表明，运动训练能有效减少老年人的氧化损伤并增强抗氧化能力。有氧运动在降低老年人群氧化标志物和增加抗氧化标志物方面显示出效果。抗阻训练对于增强抗氧化系统至关重要。结合有氧和抗阻训练已证明对氧化还原生物标志物具有有益影响，表现为促氧化标志物减少和抗氧化酶增加。即使是太极拳和八段锦等身心运动，也显示出改善个体氧化应激标志物的潜力。当前研究调查了增加体育活动对不同老年人群（包括社区居住者）氧化应激生物标志物的影响。一项针对老年女性的为期12周的体育锻炼计划证明，通过增加巯基（SH）水平（抗氧化能力的标志），能够减轻氧化应激。
在肌肉健康方面，抗阻运动被认为是对抗肌肉减少症的一线治疗方法。通常建议采用结合有氧、抗阻、平衡和柔韧性运动的综合方法来改善个体的各项身体功能。整合了多种运动类型的多成分运动计划，已证明能有效增强老年人的肌肉力量、耐力、稳定性和活动能力。值得注意的是，抗阻运动可以增强高达90岁人群的力量，表明肌肉健康干预在任何年龄都可能有益。
体育活动也显示出帮助逆转老年人衰弱影响的能力。多成分运动计划可显著改善衰弱状态。运动干预可以增强衰弱和衰弱前期成年人的力量、步行速度和营养状况。特定的运动类型，如八段锦，在改善认知衰弱方面显示出潜力。
对于衰弱老年人，具体的运动建议强调包含有氧、抗阻、平衡和柔韧性训练的多成分计划。低强度选择，如水中有氧运动，可能特别适合活动受限的人群。频率和持续时间的建议通常与美国运动医学会（ACSM）和世界卫生组织（WHO）等组织的指南一致，建议每周至少进行150分钟中等强度有氧活动或75分钟高强度活动，外加每周至少2天的抗阻训练。量身定制的计划和循序渐进至关重要。太极拳和八段锦等身心运动也可以是衰弱老年人运动计划中有价值的组成部分。
生物标志物：追踪运动老年人的氧化应激与肌肉健康
多种生物标志物可用于监测参与运动计划的老年人氧化应激和肌肉健康的变化，具有临床筛查和干预监测的转化潜力。然而，生物标志物反应因研究受试者、运动处方和监测方法而异。这些差异导致证据模糊；例如，衰弱队列中的中性效应可能源于共病削弱了适应性，而训练有素的个体则表现出放大的增加。选择标准包括敏感性、特异性、无创性和临床相关性。应用上有所不同：MDA/SOD用于社区环境中的一般氧化还原监测，鸢尾素用于肌肉减少症试验中肌肉特异性再生。
MDA是广泛认可的氧化应激标志物。研究表明，其水平在老年人规律运动后会下降。其他氧化应激生物标志物包括LPO、8-羟基-2’-脱氧鸟苷（8-OHdG）和8-异前列腺素F2α（8-isoPGF2）。SOD、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶等抗氧化酶也是重要的生物标志物，运动通常会导致其活性增加。总抗氧化能力（TAC）以及NO和SH水平是机体抗氧化状态的其他指标，也可受运动影响。维生素C和E的水平也可能被测量，尽管它们在老年人中对运动的反应可能多变。有转化前景的生物标志物包括用于氧化应激的MDA和SOD（在队列研究中与衰弱相关），以及用于肌肉再生的鸢尾素（运动后升高，与肌肉减少症逆转相关）。
可用于监测肌肉衰老和健康、并受运动影响的生物标志物包括肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH），它们常被用作肌肉损伤的标志。通过成像技术评估的肌肉横截面积（MCSA）和肌肉质量（MQ）可以指示运动引起的肌肉质量和成分的变化。肌肉功能测量，如最大自主收缩（MVC）和等速扭矩（MIT），也可用于跟踪运动干预的益处。瘦体重和肌纤维大小的变化是肌肉健康的直接指标，可通过各种方法评估。鸢尾素等肌肉因子在运动期间由肌肉收缩释放，是表明体育活动对肌肉和整体健康有益影响的潜在生物标志物。
运动干预已被证明可以降低MDA并增加SOD。在老年人中，基线MDA、同型半胱氨酸和牛磺酸水平与运动诱导的肌肉质量和功能变化相关。联合训练可降低氧化应激和炎症标志物，证明其全身性益处。运动还可以影响骨骼肌自噬标志物，这对肌肉健康至关重要。
讨论：当前证据综合与未来研究方向
目前的科学文献总体支持规律运动对减少老年人氧化应激和改善肌肉健康具有积极作用的一致发现强调，与久坐人群相比，体育活动可以增强抗氧化防御机制并降低老年人的基础氧化应激水平。有氧、抗阻、联合训练以及太极拳和八段锦等身心练习等多种运动形式，都已显示出影响氧化应激标志物和增强肌肉健康的能力。然而，文献在最佳运动类型、频率和强度以及对各种生物标志物的具体影响方面也呈现一些矛盾和 inconsistency。
运动通过Nrf2/AMPK/PGC-1α通路调节氧化还原稳态，减少线粒体ROS和炎症，同时促进生物发生。这通过平衡蛋白质周转来对抗肌肉减少症，并通过增强储备来对抗衰弱。然而，机制因运动类型而异；例如，抗阻训练强调蛋白质稳态，有氧运动针对线粒体。
尽管总体有益，但文献在最佳运动类型、频率和强度以及对各种生物标志物的具体影响方面呈现一些矛盾。例如，虽然荟萃分析显示有氧运动降低MDA，但一些随机对照试验报告了对跑步特异性标志物的中性效应，可能是由于强度阈值或个体异质性。从中年到老年的长期运动可能最初会增加未经训练个体的氧化损伤，但从长期来看会产生净效益；衰弱亚组的中性发现强调了个体化干预的必要性。异质性反应强调并非所有老年人都同等受益，受共病或训练状态影响。
转化视角包括使用MDA/SOD等生物标志物进行衰弱筛查和监测运动反应，PGC-1α等通路为辅助疗法（如Nrf2激活剂）提供了靶点。在临床上，这支持将运动整合到老年护理中以延缓肌肉减少症/衰弱进展，并有可能根据生物标志物谱制定个性化方案。
我们当前的理解仍存在一些空白。需要更多研究来确定预防或治疗年龄诱导的骨骼肌改变和衰弱的最佳运动频率、类型和强度。需要进一步验证以确定不同形式的有氧运动对老年人氧化应激的具体影响。针对衰弱老年人的最佳运动方案变量仍不清楚。此外，对运动计划的长期效果及其如何影响这一脆弱人群的认知功能和炎症通路知之甚少。目前关于Sirtuin与肌肉减少症和衰弱的文献存在矛盾，需要进一步研究。
纵向研究应考察运动干预如何影响老年人的氧化应激、肌肉健康和衰弱。研究运动影响氧化应激及其对肌肉衰老和衰弱影响的分子机制，对于制定有针对性和有效的干预措施至关重要。未来的研究还应探索基于个体特征、健康状况和生物标志物反应的个性化运动处方。研究新型运动模式的影响，并进一步调查潜在生物标志物在监测运动效果和预测个体反应中的作用，也是未来研究的重要方向。
结论
总之，本综述的证据强调了运动在调节老年人氧化应激及其对肌肉衰老和衰弱影
