《Frontiers in Pharmacology》：A review of the current evidence for maintenance therapy in gastric cancer
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本文对胃癌维持治疗的最新研究进展进行了系统性梳理，重点阐述了维持治疗的核心机制、临床应用策略、潜在生物标志物及未来研究方向。综述指出，维持治疗旨在通过持续、低强度的干预（包括化疗、靶向和免疫疗法）延长晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期，同时保障生活质量。当前，指南推荐卡培他滨等氟尿嘧啶类药物，而前沿探索已扩展至靶向与免疫检查点抑制剂等领域。生物标志物如PD-L1 CPS、CXCL12等有助于实现个体化治疗。尽管证据存在异质性，但维持治疗已成为晚期胃癌综合管理中的重要一环。
维持治疗：胃癌长期控制的“守门员”
当胃癌发展到晚期，即便经过一线或二线治疗达到了部分或完全缓解，微小的残留病灶仍可能像“沉睡的火种”，具有重新增殖和复发的风险。此时，维持治疗（Maintenance Therapy, MT）便扮演了“守门员”的关键角色。其核心目标并非追求肿瘤的完全消失，而是在疾病得到初步控制后，通过持续、低强度的治疗，延长患者的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）和总生存期（Overall Survival, OS），同时尽可能减少不良反应，维持患者的生活质量。这实现了从“治愈疾病”到“与瘤共存”治疗理念的转变。
一、 作用机制：多通路抑制，防患于未然
维持治疗的核心在于通过持续的低强度干预，抑制肿瘤细胞的增殖和复发。其作用机制因药物类型而异，主要围绕以下几个关键生物学过程展开：
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化疗药物： 低剂量化疗（Low-Dose Metronomic Chemotherapy, LDM）能持续抑制胸苷酸合成酶和DNA合成，阻碍癌细胞分裂。它比最大耐受剂量化疗更能有效靶向参与肿瘤血管生成的细胞，切断肿瘤的“粮草供应”。例如，低剂量环磷酰胺能清除调节性T细胞，重置树突状细胞的稳态，从而恢复机体抗肿瘤免疫反应。
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靶向药物： 这类药物通过作用于特定分子靶点发挥作用。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）通过阻断血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）通路，抑制肿瘤新生血管形成，使癌细胞陷入“缺氧缺粮”的困境。另一重要机制是调控肿瘤休眠。维持治疗可以通过抑制ERK信号等通路，促使休眠肿瘤细胞（Dormant Tumor Cells, DTCs）维持在静息状态，防止其“苏醒”造成复发。
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免疫治疗药物： 在胃癌中，肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）通常处于免疫抑制状态。免疫检查点抑制剂（如阿维鲁单抗）通过持续阻断PD-1/PD-L1等通路，相当于解除了T细胞身上的“刹车”，恢复其对癌细胞的识别和杀伤能力。同时，它还能调整肿瘤微环境中的免疫抑制成分，减少免疫抑制细胞，促进效应T细胞浸润，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，建立持久的抗肿瘤免疫应答。
二、 治疗策略：从标准推荐到前沿探索
当前，美国国家综合癌症网络、欧洲肿瘤内科学会等权威指南均推荐，对于晚期胃癌患者，在初始联合化疗有效后，可转换为毒性较低的氟尿嘧啶类药物（如卡培他滨或替吉奥）进行维持治疗，以减轻长期高强度治疗带来的毒性。多项研究表明，这种策略能显著延长患者的PFS和OS。
前沿的探索则更加多元：
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靶向维持： 对于HER2阳性胃癌，曲妥珠单抗是维持治疗的重要选择。抗血管生成药物贝伐珠单抗在GASTRIC-3试验中作为维持治疗，使部分患者获得了长期疾病控制。PARP抑制剂帕米帕利等新型靶向药也在临床试验中显示出潜力。
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免疫维持： 得益于其高效低毒的特点，免疫治疗成为维持治疗的理想选择之一。研究显示，与继续化疗相比，使用PD-L1抑制剂阿维鲁单抗进行维持治疗，能够延长部分患者的生存期，且治疗相关不良反应发生率更低。
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联合策略： 联合用药方案也在探索中。例如，对于HER2阴性患者，雷莫西尤单抗联合紫杉醇作为“转换维持”方案，其PFS显著优于继续原一线化疗的方案。此外，化疗联合PD-1抗体、靶向药联合化疗（如阿帕替尼联合替吉奥），乃至中医药（如扶正解毒祛瘀法）联合化疗的维持方案，均在研究中显示出改善预后、减少毒性的前景。
当然，并非所有药物都适合维持治疗。例如，优福定作为维持治疗并未显著改善患者PFS和OS，且引起了3-4级贫血等不良反应。PD-L1抑制剂杜瓦鲁单抗在一项针对HER2阴性胃癌的维持治疗研究中，也未能改善患者的PFS。
三、 生物标志物：实现精准维持治疗的“导航仪”
探索预测维持治疗疗效的生物标志物，对于实现个体化治疗、避免无效治疗至关重要。目前关注的生物标志物主要来自液体活检和组织病理。
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液体活检标志物： 基线血红蛋白水平是一个简单的预测指标。研究显示，基线血红蛋白水平正常的患者更能从维持治疗中获益。此外，C-X-C基序趋化因子配体12（C-X-C Motif Chemokine Ligand 12, CXCL12）的表达水平也与疗效相关。在接受PD-1抗体维持治疗的患者中，CXCL12阴性表达者的PFS和OS获益更明显。
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组织病理标志物： 程序性死亡配体1联合阳性评分（Programmed Death-Ligand 1 Combined Positive Score, PD-L1 CPS）是关键指标。PD-L1高表达（CPS ≥5）的患者从PD-1抗体维持治疗中获得的生存获益更为显著。此外，基于肿瘤微环境RNA检测 panel 的分析，可以将患者分为“免疫主导型”和“血管生成主导型”，前者可能对免疫维持治疗更敏感，这为超越PD-L1 CPS的更精准患者筛选提供了方向。
四、 总结与展望
维持治疗，无论是作为持续治疗还是转换策略，都能在不过度影响生活质量的前提下，为晚期胃癌患者延续临床获益，已成为胃癌综合管理中的重要组成部分。其核心价值在于通过“持续药物压力”和“优化低毒方案”的双重策略，实现对肿瘤的长期控制。
然而，该领域仍面临挑战，如临床证据存在异质性、最佳患者选择标准尚未统一、以及需要更强大的预测性生物标志物体系。未来，需要通过设计严谨的多中心临床试验来产生高级别证据，并结合多组学技术深入探索生物标志物，推动胃癌维持治疗迈向更精准、更个性化的新时代，最终让更多患者能够在保障生活质量的前提下，实现更长的生存。
