《Frontiers in Immunology》：Exposome involvement in the development of acne vulgaris
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这篇前沿综述提出了一个革命性的框架，将寻常痤疮重新定义为一种由暴露组（exposome）驱动的炎症性疾病。它系统性地整合了外在（空气污染、紫外线、气候、化妆品、生活方式）和内在（遗传、表观遗传、非编码RNA、微生物组、心理压力）的终生暴露因素，揭示了这些因素如何通过皮脂腺（“皮肤的大脑”）的感知与整合，干扰脂质代谢、激活固有免疫和炎症小体信号，最终导致痤疮的发生、持续和加重。特别值得推荐的是，该综述还引入了健康公平与社会健康决定因素（SDOH）的视角，强调了结构性不平等如何影响个体的暴露负担、疾病严重程度及医疗可及性，并为制定基于暴露组科学的、低成本、社区级的预防和管理策略提供了理论依据。
寻常痤疮（acne vulgaris）是全球范围内最常见的慢性炎症性皮肤病之一，其经典的发病模型（皮脂分泌过多、毛囊角化过度、痤疮丙酸杆菌定植、炎症）已不能完全解释其显著的临床异质性、波动性病程以及对环境因素的高度敏感性。最新研究揭示，痤疮是一种由复杂的内外环境暴露共同塑造的疾病。
暴露组：一个整合性的新框架
暴露组（exposome）被定义为从生命起始所经历的全部环境暴露的总和。它为理解痤疮提供了一个革命性的整合框架。这个框架不仅涵盖外部环境因素，还包括生活方式、心理社会、微生物和内在生物暴露，强调这些因素在生命过程中的累积效应，共同驱动分子、细胞和组织层面的改变，最终导致痤疮的发生、发展和恶化。
皮脂腺：暴露组的核心传感器
皮脂腺不再被视作简单的“产油工厂”，而是一个高度动态的神经-免疫-内分泌器官，常被称为“皮肤的大脑”。它能够整合内分泌、免疫、微生物和环境信号。皮脂细胞表达模式识别受体，能对代谢和微生物信号作出反应，并通过细胞因子、脂质介质和抗菌肽主动参与固有免疫，从而使毛囊皮脂腺单元成为暴露组压力的核心传感器和效应器。
外在暴露组：来自环境的挑战
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空气污染：颗粒物（PM2.5, PM10）和氮氧化物等污染物主要通过氧化应激途径诱发痤疮。它们与紫外线协同产生活性氧（ROS），导致皮脂成分（如角鲨烯）的脂质过氧化，产生粉刺性副产物，促进毛囊角化过度和炎症细胞因子释放。芳基烃受体（AhR）是连接污染暴露与皮脂腺/免疫失调的关键分子介质。
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气候因素与紫外线辐射：高温高湿会增强汗液和皮脂分泌，促进毛囊堵塞。紫外线辐射对痤疮的影响是双向且波长依赖性的。中低剂量可能短暂改善炎症，但累积或高剂量暴露会促进皮脂腺增生、角质层增厚、皮脂分泌增加和粉刺形成，并诱导氧化应激，激活NLRP3炎症小体等固有免疫通路。在有色人种皮肤中，可见光和UVA1在炎症后色素沉着（PIH）的发生中扮演关键角色。
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职业与生活方式因素：长期佩戴口罩造成的温热潮湿微环境可诱发或加重“口罩痤疮”。吸烟与痤疮的关系存在争议，但可能通过促炎和氧化途径（如增加IL-1α表达、产生活性氧）参与发病。某些化妆品中的致粉刺成分（如长链脂肪酸、酯类）可通过改变毛囊角化和皮脂成分诱发“化妆品痤疮”。
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大麻素与痤疮：研究表明，大麻二酚（CBD）等植物大麻素通过作用于皮肤内源性大麻素系统，具有抑制皮脂生成、抗增殖和抗炎活性，但其流行病学数据仍不一致。
营养：内在代谢暴露的关键
饮食是内在暴露组的重要组成部分。高血糖负荷饮食和乳制品（特别是脱脂奶）摄入与痤疮风险增加相关，其核心机制在于激活胰岛素/胰岛素样生长因子-1（IGF-1）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路，同时抑制叉头框蛋白O1（FOXO1），从而促进皮脂腺脂质生成和炎症。相反，来自鱼类和海洋源的Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）则通过抑制IGF-1/mTORC1信号、TLR介导的炎症通路和NLRP3炎症小体激活，发挥抗痤疮作用。巧克力（可能因糖和亮氨酸）和乳清蛋白（高亮氨酸）补充剂也被认为可能在某些易感个体中通过类似机制加剧痤疮。
内在暴露组：遗传与表观遗传的编程
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遗传易感性：痤疮具有很高的遗传性（双生子研究估计可达81-85%）。全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与严重痤疮相关的风险位点，涉及TGF-β信号、毛囊发育、免疫调节等通路。候选基因研究也提示TNF、IL-1β、CYP17A1等基因多态性与痤疮易感性相关。
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表观遗传与转录后调控：表观遗传机制是连接遗传易感性与环境暴露的关键接口，使得炎症、代谢和免疫通路能够在不改变DNA序列的情况下被持续激活。
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组蛋白修饰：痤疮患者血清中组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）水平升高，提示存在促炎转录偏好的系统表现遗传状态。米诺环素可通过抑制p300组蛋白乙酰转移酶活性来抑制皮脂细胞脂质生成。
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DNA甲基化：痤疮皮损存在独特的DNA甲基化谱，早期炎症性皮损中发现了31，134个差异甲基化位点和770个差异甲基化表达基因（DMEGs），其中PTPRC、CD86、ITGAM、IL1B、TNF、TLR4、STAT3等11个关键基因与免疫激活密切相关。
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非编码RNA：包括microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）在内的非编码RNA网络在痤疮发病中起精细调控作用。例如，miR-146a可调控TLR1/2和TLR4介导的炎症、皮脂细胞增殖和脂质合成；lncRNA H19在痤疮丙酸杆菌刺激后被诱导，并通过miR-196a/TLR2/NF-κB轴促进炎症；hsa_circ_0105040则通过吸附miR-146a来放大痤疮丙酸杆菌生物膜诱导的炎症。
微生物组-表观基因组交互对话
皮肤和肠道微生物组及其生物活性产物是连接内外暴露与宿主表观遗传可塑性的核心介质。痤疮丙酸杆菌的功能性菌株能够激活角质形成细胞和皮脂细胞中的Toll样受体-2（TLR2）、NLRP3炎症小体信号和白细胞介素-1β（IL-1β）产生。微生物代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），可以通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来影响宿主基因表达。肠道微生物组通过“肠-皮肤轴”影响系统免疫和炎症状态，而Omega-3脂肪酸等膳食干预可调节肠道菌群，增加短链脂肪酸产生菌，从而发挥全身性抗炎作用。
迈向公平与预防的痤疮管理
这篇综述特别强调，社会经济地位、教育水平、居住环境、医疗可及性等社会健康决定因素（SDOH）深刻影响个体的暴露组负担和痤疮结局。基于暴露组的痤疮管理模型呼吁采取一种兼顾公平的实践方法，将循证治疗与低成本的、社区层面的预防策略相结合。这包括针对高风险人群的健康教育、推广可负担的皮肤护理方案、改善生活环境以及推动相关公共卫生政策，旨在将暴露组科学转化为普惠的人口健康效益。
