《Frontiers in Neural Circuits》：The circuitry regulation of associative learning: dissociated and integrated function of the perirhinal cortex and hippocampus
编辑推荐：
本篇前沿综述挑战了传统模型，将嗅周皮层重新定义为主动的多模态关联形成中枢，其强大的局部抑制为信息过滤和精确关联编码提供了计算基础。文章系统阐述了PER与HPC之间通过复杂、动态的多通路连接进行双向信息交换的机制，强调了θ/γ振荡同步、共同神经调控以及前额叶皮层等脑区的协调作用。最后，聚焦于海马CA1区，深入剖析了其作为最终信息整合中枢的角色，特别是各类抑制性神经元在精细调控细胞集群、实现信息精准整合中的关键作用。
传统上，情景记忆的形成被认为依赖于内侧颞叶内一个层级化、序列化的信息传递网络。在这一经典的双通路层级模型中，信息如同在流水线上被顺序加工：处理物体信息的嗅周皮层和负责空间信息的后嗅皮层，分别经由内嗅皮层不同的亚区，最终汇聚到海马，形成连贯的记忆。然而，随着光遗传学、在体多通道电生理等技术的广泛应用，一幅远比静态序列模型更为复杂、动态的脑区间交互图景正逐渐清晰。本综述即基于此，对关联学习中两个核心结构——嗅周皮层与海马——的角色进行了系统性重估。
局部抑制是关联形成的前提
嗅周皮层并非被动的感觉信息中继站，而是一个功能性的动态过滤器。其关键在于内部强大的局部抑制性微环路。解剖学显示，PER与内嗅皮层有着密集的连接，但神经生理记录却表明两者间的功能同步性和信息传递效率很低。这暗示PER在内侧颞叶入口处扮演着关键的“信息守门人”角色。
其机制在于，新皮层输入在激活锥体细胞的同时，更强地激活了局部GABA能抑制性神经元，从而通过强大的前馈抑制来过滤和限制兴奋性信号的传播。这种抑制调节在PER中有其独特之处：与初级感觉皮层以小白蛋白神经元为主导的模式不同，PER呈现出钙视网膜蛋白神经元主导的趋势。高密度的CR神经元主要集中在整合多模态感觉输入的浅表层，它们通过抑制其他中间神经元来解除对锥体细胞的抑制，充当网络“启动信号”，短暂增强锥体细胞对新颖刺激的反应性。同时，被激活的锥体细胞又会招募例如生长抑素神经元的反馈抑制，形成“抑制墙”以防止网络过度兴奋。此外，CR神经元还受前额叶等脑区的自上而下输入调控，使得行为背景、注意力等能动态调节信息通过。
在无特殊触发条件下，PER内的“抑制墙”会阻挡从新皮层到内嗅皮层的兴奋性感觉输入。然而，当PER的局部抑制被抑制（如使用药物加巴嗪）或对PER深部A35区施加高频刺激时，这堵“墙”可以被削弱，从而恢复感觉信息从新皮层到内嗅皮层的传递。这种门控状态的改变甚至能持续一小时以上，暗示其可能涉及网络层面的长时程可塑性。
PER中的关联形成
PER的功能远不止于物体识别。作为内侧颞叶记忆系统的关键枢纽，它汇聚了几乎所有感觉模态的高度处理信息，使其成为整合多种特征、形成复杂关联的理想场所。
- •
复杂特征的编码：PER神经元不仅对离散特征反应，更倾向于编码物体的整体轮廓和结构等全局属性，从而将多个特征绑定为统一、独特的物体表征。当辨别高度相似的物体对时，PER神经元的活动模式能敏感反映细微的特征差异。损伤研究表明，PER损伤对高相似度物体对的辨别影响更为显著。
- •
多模态与配对刺激关联的形成：PER是跨不同感觉通道信息整合的关键中枢。当不同模态的刺激在时间上重复配对出现时，PER神经元会对这种特定的关联关系产生选择性反应。在视觉配对联想任务中，PER的A36区包含“线索保持神经元”和“对子回忆神经元”，分别负责在延迟期保持对线索刺激的选择性活动，以及在呈现线索后编码待回忆的配对刺激。而A35区则包含“单元化神经元”，它们对配对的两个刺激反应相似，提示其编码的是刺激对作为一个不可分割的整体表征。在啮齿类动物研究中，PER损伤并不导致所有感觉线索处理全面失败，而是特异性损害动物有效利用和协调多模态信息的能力。
- •
情景记忆的时空背景绑定：PER的功能超越了单纯的物体信息传递，是整合空间、时间、多感官信息的高阶关联中心。PER与后嗅皮层存在密集的相互连接，表明在信息流入海马前，两者可能已在跨模态信息绑定中合作。PER损伤会损害海马位置场的稳定性，破坏θ相位锁定和神经元放电率与奔跑速度的相关性。研究表明，PER、外侧内嗅皮层和内侧内嗅皮层的神经元都对物体和空间信息有反应，但编码策略不同：PER/LEC的编码更偏向物体，而MEC更偏向空间。PER神经元还能通过持续放电来区分宏观空间片段，并在物体-位置关联任务中，比海马更早地出现对不同物体在同一位置呈现的响应相似性，提示PER可能是提取物体-位置关联的最早位点。在时间维度上，PER神经元能通过调节放电率来区分同一刺激在不同时间序列中的呈现，参与时间编码和事件结构构建。
- •
抽象概念的表征：PER还参与表征基于经验的抽象概念，如熟悉性、基于奖赏的动机价值以及对未来结果的预期。其核心功能并非产生全局的新颖性信号，而是将“新颖”或“熟悉”这一抽象特征与特定的知觉实体绑定。同时，PER神经元的活动反映了刺激的预期奖赏价值，并在复杂情境中灵活地表征由刺激组合预测的奖赏预期。在物体提示的选择任务中，许多PER神经元在选择特定项目后放电增加，表明其整合了物体信息、行为选择和结果反馈。PER神经网络的活性模式还能反映预测误差，并支持行为规则的抽象和泛化。
- •
关联形成的认知控制：PER中的关联形成并非完全自动化的过程，而是受到自上而下认知控制的精细调节。注意力等认知资源动态调节PER活性，增强任务相关信息的选择性表征，抑制无关输入，从而优化关联编码。
PER-HPC网络环路及其中的信息流
PER与海马之间并非简单的上下游关系，而是嵌入在一个广泛、复杂的多通路连接结构中，这些连接使两者能够进行并行、动态的交互。
- •
解剖结构：PER与海马的通信不仅涉及经由内嗅皮层的间接通路，还包括并行的直接投射。顺行示踪和光遗传学研究已识别出从PER到海马CA1区和下托的单突触连接。一个精细化的“细节/概要”网络模型被提出，间接通路被认为传递更粗略的、概要式的信息，而直接投射则传递更详细、高分辨率的特征信息。
- •
环路内的直接信息传递：PER和HPC在记忆编码和提取过程中进行紧密的双向通信。PER损伤会损害海马的空间编码，而海马损伤则会损害PER的物体识别功能。在物体-位置记忆提取过程中，位置特异性的神经活动首先出现在PER，随后才是海马和海马旁皮层，提示记忆提取最初在PER被触发。功能磁共振成像研究也证实，左侧PER与HPC之间的功能连接随学习而增强，其强度与遗忘率呈负相关。
- •
PER与HPC间的振荡同步：神经振荡同步是介导脑区间长程通信的关键机制。在探索和学习过程中，HPC的θ节律与PER的θ活动同步化，这被认为协调了从HPC到PER的空间-背景信号传输。在视觉辨别任务中，PER神经元放电变得与HPCθ振荡相位锁定。γ振荡则被认为在θ周期内高效地将PER编码的物体特征信息“打包”并传递至HPC。在记忆巩固期，与海马尖波涟漪事件同步发生的皮层上升态，能在包括PER在内的多个皮层区域引发神经元放电率和局部γ振荡功率的显著增加，驱动系统巩固期间信息的重组。
- •
其他脑区的协调调制：前额叶皮层在这一环路中扮演着高级控制中枢的角色。PFC与PER存在直接的双向解剖连接。药理学失活实验证明，阻断PFC-PER通路会显著损害动物的行为灵活性。PFC还通过直接和间接的神经通路与HPC相互连接，对记忆整合和回忆的认知控制至关重要。此外，杏仁核通过其基底外侧核向PER和海马CA1区提供情绪输入，调节情绪记忆的编码。多巴胺能和胆碱能等神经调控系统也共同塑造了PER-HPC环路的活动模式，以适应不同的行为和认知需求。
海马CA1区：情景记忆的最终整合中枢
海马CA1区作为信息整合的关键枢纽，汇聚并处理来自多个脑区的输入，是形成连贯情景记忆和空间表征的核心节点。
- •
CA1中的信息汇聚与整合：CA1锥体神经元主要接收两大输入流：经由谢弗侧支从CA3来的投射，传递经过预处理的联想学习、空间背景和内部状态信息；以及来自内嗅皮层的投射，传递即时的、新颖的感觉信息。CA1神经元比较并整合这两股信息流，以产生连贯的行为指令。在此过程中，各类抑制性神经元通过特定的连接模式、突触靶向和放电时序，精确调控兴奋性输入的整合、放电时序以及锥体细胞的同步化，共同塑造编码记忆表征的细胞集群。
- •
中间神经元对CA1细胞集群的精细调控
- •
表达小白蛋白的中间神经元：如篮状细胞和吊灯样细胞，提供快速、强大的胞体周围抑制，对于产生和同步网络振荡、精确控制锥体细胞输出时序至关重要。
- •
表达生长抑素的中间神经元：以海马槽-分子层细胞为代表，其胞体位于始层，轴突投射至分子层，特异性抑制锥体细胞的远端顶树突（内嗅皮层输入所在处）。OLM细胞是反馈抑制环路的关键组成部分。在陌生环境中，OLM神经元活性降低，解除对远端树突的抑制，为CA3和内嗅皮层输入的协同作用创造时间窗口，促进新位置细胞表征的形成和空间记忆的重映射。在熟悉环境中，增强的OLM细胞活性则抑制不必要的可塑性，有助于稳定已建立的空间记忆。
- •
表达胆囊收缩素的中间神经元：特别是CCK篮状细胞，提供另一种重要的抑制源。它们高度表达大麻素CB1受体，其GABA释放可被突触后神经元活动逆行调节，实现灵活、可塑的精细抑制。这种机制对于“锐化”位置细胞的位置野、增强空间编码精度至关重要。CCK神经元还整合来自脑干和基底前脑的各种神经调质输入，参与选择性注意和奖赏相关信息处理。部分CCK神经元通过抑制其他中间神经元间接增强锥体细胞兴奋性，这对于情景记忆和选择性注意控制至关重要。
- •
表达血管活性肠肽的中间神经元：主要位于辐射层和分子层，通过抑制其他抑制性中间神经元间接增强锥体细胞兴奋性。在动物遇到新环境或新物体识别任务时，VIP神经元活性显著增加，抑制VIP神经元会损害新信息的编码和学习。
总之，从主动过滤和关联绑定的PER，到通过复杂多通路与之动态对话的海马，再到依赖多样化抑制性微环路实现精准整合的CA1，内侧颞叶记忆系统展示了一个远比简单序列模型精妙的协作图景。未来的研究需要更高时空分辨率的技术来解析PER-HPC网络在不同记忆阶段的信息流向，并将此网络置于全脑系统中，以探究其如何支持情绪调制、记忆认知控制等高级功能。
