《Frontiers in Pharmacology》：Long-term traditional Chinese medicine use and incidence of metabolic syndrome in schizophrenia: a retrospective cohort study
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本研究通过回顾性队列设计，考察了中长期（≥6个月）黄连温胆汤、癫狂梦醒汤等经典中药复方联合抗精神病药治疗，对精神分裂症住院患者代谢综合征（MetS）发病风险的影响。结果显示，中药暴露是MetS的保护因素，尤其在中老年患者中效果显著。研究为中药辅助西药、改善精神分裂症患者长期代谢健康提供了真实世界证据，提示“中药辨证+西药精准选择”的综合管理策略具有临床潜力。
引言：精神分裂症治疗中的代谢困境与新探索
精神分裂症是一种致残性的慢性精神障碍，全球患病率约1%。为控制症状、预防复发，患者需长期服用抗精神病药物，尤其是第二代抗精神病药（SGAs）。然而，以奥氮平、氯氮平为代表的SGAs在展现临床疗效的同时，其长期使用与体重增加、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢紊乱密切相关。这些药物不良反应使得精神分裂症患者发生代谢综合征（MetS）的风险比普通人群高2-3倍，显著增加了心血管疾病的发病率和死亡率。MetS的诊断包括中心性肥胖、高血压、高血糖和血脂异常，在接受抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，其患病率高达19%–52%。目前缓解MetS的策略包括生活方式干预、药物辅助（如二甲双胍）和换用抗精神病药等，但面临患者依从性差、疗效有限等诸多挑战。因此，亟需采用一种补充疗法，在不影响患者精神状态稳定的前提下，应对代谢紊乱。
传统中药（TCM）因其通过多靶点机制调节代谢通路的潜力而受到关注。临床前及临床观察表明，中药复方可能通过激活AMPK、调节肠道菌群、增强线粒体功能等通路，改善葡萄糖稳态、脂质代谢和炎症标志物。值得注意的是，如黄连（黄连温胆汤成分）和柴胡（癫狂梦醒汤成分）等草药展现出神经保护和代谢调节的双重特性。然而，现有研究存在显著空白：首先，当前关于中药治疗精神分裂症的研究主要聚焦于缓解急性症状，缺乏对其长期代谢结局影响的可靠纵向评估，尤其缺乏真实世界研究证据；其次，中药与抗精神病药（如奥氮平、氯氮平）之间的协同机制（如氧化应激、下丘脑-垂体-肾上腺轴调节、脂肪因子分泌）尚未明确，且未充分考虑现实世界中未测量的混杂因素对结果的影响。这一知识缺口至关重要，因为精神分裂症的慢性性质要求干预措施能够长期同时解决精神和代谢健康问题。
为填补中药作为抗精神病治疗辅助手段对精神分裂症长期代谢影响的知识空白，本研究采用真实世界回顾性队列设计，评估特定经典中药复方——黄连温胆汤和癫狂梦醒汤（包含具有神经保护/代谢双重益处的草药）与抗精神病药联用时，对MetS发病率的影响。我们分析了影响因素，并利用真实世界数据测试这些复方是否能在保持精神稳定的同时，延迟或逆转抗精神病药引起的代谢衰退。
材料与方法：一项单中心回顾性队列研究
本研究采用回顾性队列研究设计。研究对象为2022年1月1日至2024年12月31日期间，厦门市仙岳医院住院的、诊断为精神分裂症的患者。研究根据患者在住院期间是否使用中药，分为暴露组（中药联合抗精神病药）和非暴露组（仅使用抗精神病药），并回顾性追踪两组研究结局的发生情况，即MetS的发病率。随访期为患者入院至发生MetS事件或研究截止日期（2024年12月31日），中位随访时间为17个月。
研究共纳入897例患者。中药治疗基于“癫狂”证候的辨证论治原则，由两名高年资中医师独立完成。“癫”证（属阴，多虚）采用黄连温胆汤加减，以理气化痰、和胃利胆；“狂”证（属阳，多实）采用癫狂梦醒汤加减，以理气解郁、祛瘀开窍；混合证则两方合用调整。中药暴露需满足中长期（≥6个月）使用。抗精神病药治疗遵循中国精神分裂症防治指南原则。MetS的诊断参考2017年版中国2型糖尿病防治指南标准，满足中心性肥胖（男性腰围≥90 cm，女性≥85 cm）、高血糖（空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2小时血糖≥7.8 mmol/L和/或已确诊糖尿病正在治疗）、高血压（血压≥130/85 mmHg和/或已确诊高血压正在治疗）、空腹甘油三酯（TG）≥1.70 mmol/L、空腹高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<1.04 mmol/L这5项中的3项或以上即可诊断。
统计分析方面，连续变量以均数±标准差表示，分类变量以频数[百分比]表示。首先采用单因素分析筛选潜在混杂变量，然后进行多因素logistic回归分析以调整混杂因素的影响，评估暴露因素对研究结局的影响，计算比值比（OR）及其95%置信区间。数据处理使用SPSS 20.0软件，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果：中药暴露显著降低代谢综合征风险
在纳入的897例精神分裂症患者中，平均年龄为47.68±14.67岁，男性占58.97%。其中，中药暴露组163例，非暴露组734例。共有247例患者发生MetS，总发病率为27.53%。中药暴露组的MetS发病率为17.18%，显著低于非暴露组的29.84%。具体到MetS指标，中药暴露组的“中心性肥胖”（29.5% vs. 39.8%）和“高血糖”（13.50% vs. 21.8%）发生率也均低于非暴露组。在未调整混杂因素时，中药治疗使MetS的发病风险降低了约一半。
多因素二元logistic回归分析（模型2）结果显示，教育背景、中药、喹硫平、氯氮平、利培酮、阿立哌唑和体质量指数（BMI）与MetS的发生独立相关。与教育年限≤9年的患者相比，受教育年限>12年的患者发生MetS的风险降低（OR: 0.45, 95% CI: 0.25–0.81, p<0.01）。与未使用中药的患者相比，中长期使用中药可降低MetS的发病风险（OR: 0.50, 95% CI: 0.30–0.83, p<0.01）。使用利培酮（OR: 0.54, 95% CI: 0.36–0.83, p<0.01）和阿立哌唑（OR: 0.39, 95% CI: 0.21–0.72, p<0.01）的患者，其MetS发病风险也相对较低。相反，较高的BMI与MetS风险增加呈正相关（OR: 1.39, 95% CI: 1.32–1.46, p<0.001）。使用喹硫平（OR: 1.86, 95% CI: 1.11–3.13, p<0.05）或氯氮平（OR: 1.74, 95% CI: 1.14-2.68, p<0.05）则会增加发生MetS的风险。
进一步的按年龄分层分析显示，中药的保护作用在中老年组中尤为明显。在40-64岁的中年组中，中药治疗可降低MetS风险（OR=0.47）；在≥65岁的老年组中，保护作用更为显著（OR=0.13）。利培酮在中年组和老年组中也显示出降低MetS风险的作用。在青年组（18-39岁）中，较高的教育水平和阿立哌唑治疗则是潜在的保护因素。
讨论：多因素交织下的代谢综合征图景
本研究发现，精神分裂症住院患者中MetS的患病率较高，且中药中长期治疗是降低其发生风险的保护性因素，尤其是在控制体重和血糖方面。这与既往研究提示中药复方可通过多靶点调节脂糖代谢、抗炎等机制改善代谢紊乱的观点相符。例如，黄连温胆汤中的活性成分可能通过调节PPARγ/NF-κB信号通路等发挥作用。
研究再次确认了喹硫平和氯氮平是MetS的显著风险因素，其机制可能涉及通过多受体系统影响神经肽和AMPK活性，导致生理性交感神经张力过高、胰高血糖素和肝糖生成增加。值得注意的是，本研究未观察到奥氮平是MetS的风险因素，这可能与研究设计、对照组设置（包含了氯氮平、喹硫平等高风险药物使用者）以及联合用药比例高（78.5%）有关，导致奥氮平的“高风险”被参考组的“更高风险”稀释。
阿立哌唑作为“低代谢风险SGA”在本研究中证实是保护因素。而利培酮在本研究中显示出保护作用，这可能是因为本研究人群以慢性精神分裂症为主，使用奥氮平、氯氮平、喹硫平等高代谢风险药物的比例较高，相比之下，利培酮成为了相对保护因素。这一结果也提示，在临床实践中评估药物代谢风险时，需要考虑患者整体用药背景。
较高的BMI是MetS风险的强预测因子。尽管BMI并非MetS的诊断标准之一，但密切监测精神分裂症患者的BMI变化对于预防和管理MetS至关重要。教育水平作为保护因素，提示更高的健康认知可能有助于患者更好地进行自我健康管理。
结论与展望
本回顾性队列研究表明，在精神分裂症住院患者中，MetS较为常见。暴露于氯氮平、喹硫平以及BMI升高是MetS的重要风险因素；而暴露于中药、阿立哌唑、利培酮，以及拥有较高教育水平，则是对抗MetS发生的保护因素。其临床价值在于为MetS的长期管理提供了一种“不干扰精神症状控制”的新策略，支持了考虑年龄、不同教育背景及抗精神病药代谢风险的个体化干预。
未来研究方向应包括：开展多中心大样本前瞻性随机对照试验，验证中药联合治疗的长期疗效与安全性；利用多组学技术分析中药“AMPK-微生物组-炎症”多靶点作用机制及证效关系；基于真实世界数据优化中药处方和临床应用方案，最终形成“中医辨证+西药精准选择+生活方式干预”的综合管理模式，以改善患者长期身心健康，降低心血管风险。
研究的局限性
本研究为单中心回顾性设计，样本代表性限于特定区域人群和医疗环境。尽管通过多因素回归控制了诸多混杂因素，但仍可能存在未被测量的混杂，如药物相互作用、药物剂量、饮食、体力活动、精神疾病严重程度等。中药治疗缺乏标准化的辨证施治和剂量调整流程，可能影响结果的一致性。此外，研究未纳入短期中药治疗的影响，也未分析使用率较低但可能影响代谢的药物。这些局限性需要在未来更严谨的研究设计中加以克服。
