《Frontiers in Neuroscience》：Evaluating the exploratory classification performance of multimodal magnetic resonance imaging in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: a prospective cohort study
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本研究结合扩散张量成像与高分辨率血管壁成像，创新性地探究了神经精神性系统性红斑狼疮(NPSLE)患者的脑血管微结构与类淋巴系统功能变化。研究发现NPSLE患者存在低DTI-ALPS值和高NWI的影像特征，并揭示了与血脂、免疫指标的相关性。构建的多模态分类模型(AUC=0.933)显示，结合临床数据、白质高信号状态及MRI定量参数能显著提升对NPSLE的探索性分类效能，为理解其脑血管改变与类淋巴功能障碍提供了新的影像学见解。
引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及多系统的自身免疫性疾病，发病率约为每10万人1.4-11例，女性高发。神经精神性系统性红斑狼疮（NPSLE）是SLE最严重的并发症之一，临床表现涵盖美国风湿病学会定义的19种神经精神症状，从头痛、轻度认知障碍到癫痫、脑血管事件及精神症状不等。其临床表现缺乏特异性，且缺乏评估神经系统受累的客观生物标志物，导致早期诊断常滞后于病理进展。
磁共振成像（MRI）被广泛用于NPSLE的神经影像学评估。目前研究多关注NPSLE患者的白质改变。然而，NPSLE患者的血管炎症可导致血管壁增厚、管腔狭窄，这些变化可能与SLE疾病活动性和神经精神症状的发生密切相关。大脑类淋巴系统在运输营养物质、维持大脑内环境稳态中起关键作用，神经炎症可能损害类淋巴功能。沿血管周围空间的扩散张量成像分析（DTI-ALPS）技术可用于评估类淋巴系统功能。本研究结合扩散张量成像（DTI）和高分辨率血管壁成像（HR-VWI），旨在探讨NPSLE患者脑血管微结构和类淋巴系统功能的改变，并评估多模态MRI定量参数在NPSLE中的探索性分类效能。
材料与方法
本研究为一项前瞻性研究，招募了60名SLE患者和20名健康对照（HC）。SLE患者进一步分为非NPSLE组（n=38）和NPSLE组（n=22）。所有参与者均接受了多模态MRI扫描和临床评估。
成像获取：使用3T Siemens扫描仪进行，序列包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR、3D-T1、三维时间飞跃法磁共振血管成像（3D-TOF MRA）、DTI和HR-VWI。DTI参数包括：体素大小2.0×2.0×2.0 mm，b值=1000，64个方向。HR-VWI采用具有固有黑血对比的T1加权血管壁成像序列，体素大小0.7×0.7×0.7 mm。
影像分析与处理：
- 1.
白质高信号（WMH）状态：在T2和T2-FLAIR图像上评估WMH（+）的存在，并分为两类。
- 2.
DTI-ALPS指数计算：使用FSL内部代码进行DTI图像预处理。在分数各向异性图上手动勾画感兴趣区，定位侧脑室水平的投射纤维和联合纤维区域，测量其在x、y、z方向的扩散系数，据此计算DTI-ALPS值。更高的DTI-ALPS值表示更好的类淋巴系统功能。
- 3.
血管壁参数测量：使用内部软件分析HR-VWI图像。基于3D-TOF MRA和HR-VWI图像描记大脑中动脉M1段。在表面重建的横截面图像上，勾画双侧M1段的血管管腔和管壁，计算管壁厚度（WT）、管壁面积（WA）、管腔面积（LA）和归一化壁指数（NWI， NWI = WA / (WA + LA)）。
两名经过培训的放射科医师独立进行图像分析和测量，计算组内相关系数（ICC）评估一致性。
统计分析与模型构建：
使用SPSS 26.0和RStudio 4.5.1进行统计分析。采用Kruskal-Wallis检验和Dunn’s检验进行三组间MRI定量参数的组间差异分析和两两比较。采用偏相关分析探究MRI参数与临床数据的关系。
基于临床和病理生理机制，将变量分为三类：(1)临床数据：系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）；(2)常规影像特征：WMH状态；(3)MRI定量参数：DTI-ALPS和NWI。构建并比较了四个多模态分类模型：模型A（组合(1)+(2)+(3)）、模型B（组合(1)+(3)）、模型C（组合(1)+(2)）、模型D（组合(1)+仅DTI-ALPS）。使用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型判别能力。
结果
人口统计学、临床及影像学发现
三组间在年龄、性别上无显著差异。与Non-NPSLE组相比，NPSLE组抗Sm抗体和抗RNP抗体阳性率显著更低，而WMH（+）数量、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）和SLEDAI评分显著更高。在22名NPSLE患者中，神经精神表现包括头痛（n=9）、认知功能障碍（n=4）、情绪障碍（n=3）和癫痫（n=1）。此外，有5名患者在MRI采集时未表现出明显的神经精神症状，但存在神经影像学异常，并在之后短期内出现了神经精神症状。各影像参数的测量者间一致性良好（ICC 0.619-0.868）。
定量参数的组间差异
三组间在DTI-ALPS值、LA和NWI上存在显著差异。两两比较显示：
- •
与健康对照组相比，NPSLE组的DTI-ALPS值和LA显著更低，NWI显著更高。
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与非NPSLE组相比，NPSLE组的DTI-ALPS值和LA显著更低。
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与非NPSLE组相比，健康对照组的NWI显著更低。
实验室指标与定量参数的相关性分析
偏相关分析（控制年龄、性别、BMI、药物使用和高血压后）显示：
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DTI-ALPS值与TC和免疫球蛋白A（IgA）呈显著负相关。
- •
WT、WA和LA均与低密度脂蛋白（LDL）呈显著负相关。
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LA与病程呈显著负相关。
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NWI与HDL呈显著正相关。
多模态分类模型
多变量二元逻辑回归分析显示，DTI-ALPS和SLEDAI与NPSLE显著相关。四个分类模型的AUC值分别为：
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模型A（组合所有特征）：AUC = 0.933
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模型B（临床+MRI定量参数）：AUC = 0.925
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模型C（临床+常规影像）：AUC = 0.731
- •
模型D（临床+DTI-ALPS）：AUC = 0.890
模型A的分类性能显著优于模型C。Bootstrap重采样支持回归系数的稳定性。
讨论
本研究首次结合DTI和HR-VWI多模态MRI方法，探索SLE患者的脑血管病理改变和大脑类淋巴功能。归一化壁指数提供了跨年龄和解剖位置的血管壁客观评估。选择大脑中动脉M1段作为评估脑血管病理的代表性区域。
大脑类淋巴系统负责维持大脑内环境稳态，当脑血管壁增厚、血管管腔减小时可能被破坏，导致间质液和脑脊液交换不良，从而损害物质转运，表现为DTI-ALPS值降低。研究结果提示，SLE患者可能存在着从免疫和脂代谢紊乱到脑血管改变和大脑类淋巴功能障碍的潜在联系。过度活跃的免疫反应和异常的脂质代谢可能加剧血管炎症和血管硬化，导致血管重构（LA减少、NWI增加），进而阻碍类淋巴交换（DTI-ALPS值降低）。这种类淋巴功能损害可能与神经毒性物质积累有关，并可能导致神经精神表现和更高的SLEDAI评分。病程更长的患者表现出更明显的血管壁和类淋巴功能的累积性损害。部分NPSLE患者在影像检查时无明显的神经精神症状，凸显了NPSLE的临床异质性，并提示MRI异常可能独立于当前的临床表现而发生。早期识别NPSLE相关的神经血管和类淋巴异常可能具有临床意义。
研究中发现NPSLE组的HDL水平高于非NPSLE组，且HDL与NWI呈显著正相关。HDL据报道具有抗炎和血管保护作用，这一观察可能反映了一种代偿性血管反应。偏相关分析显示WT和WA均与LDL呈显著负相关。抗Sm和抗RNP抗体阳性率在非NPSLE患者中高于NPSLE患者，这些抗体发现是描述性关联，可能反映了队列异质性。
在构建NPSLE的多模态分类模型时，并未仅依据统计学显著性进行特征选择。DTI-ALPS和NWI作为与研究目标一致的关键参数被纳入。为比较DTI和HR-VWI衍生的定量参数与常规影像的贡献，WMH状态也被纳入。模型A在该探索性队列中显示出令人鼓舞的分类性能，并显著优于模型C，这表明DTI-ALPS和NWI在该探索性队列中有助于区分NPSLE的神经血管影像模式。模型A和模型B之间微小的差异（AUC = 0.933 vs. 0.925）表明，在此队列中WMH特征对分类性能的贡献相对较小。这与一些NPSLE患者在常规MRI上不表现WMH（+）的临床观察一致，突显了其在评估病情方面的有限作用。
对NWI和DTI-ALPS值的分析揭示了SLE患者的脑血管改变和类淋巴功能障碍。比较模型B和模型D（AUC = 0.925 vs. 0.890）表明，在此分类框架中，DTI-ALPS在区分NPSLE方面发挥了比NWI更突出的作用，尽管NWI仍然是一个有价值的辅助参数。除了血管结构变化对交换效率和废物清除的影响外，升高的TC增加了血液粘度并损害了代谢废物的清除，因此，DTI-ALPS值比NWI更敏感地反映了病变严重程度，使其成为早期检测的优越生物标志物。简而言之，将常规影像与MRI定量参数结合，可以提高探索性分类性能，并有助于从影像学角度更深入地理解NPSLE的病理生理学。
本研究存在一些局限性。首先，作为单中心前瞻性研究，样本量相对有限可能影响研究结果的普适性。其次，在患者招募过程中未严格排除高血压，尽管统计分析已考虑其影响，但不能完全排除残留混杂效应。第三，由于血管壁成像空间分辨率限制及采用无创MRI技术，仅评估了主要颅内动脉，无法评估更小血管的变化。未来需要涉及更大规模、多中心队列的研究来验证这些发现。此外，结合无需对比剂的评估血脑屏障通透性的MRI技术，可能为SLE的病理生理学提供进一步见解。
结论
NPSLE患者与其他组相比，表现出低的DTI-ALPS值和高的NWI。基于多模态MRI定量参数的探索性模型，结合临床数据、WMH状态和MRI参数，显示出优异的分类性能（AUC = 0.933）。这为研究与NPSLE相关的脑血管改变和类淋巴功能障碍提供了影像学见解，表明多模态MRI定量参数在理解NPSLE疾病机制方面具有潜在价值。
