《Neurology》：Peri-Ictal MRI Abnormalities and Risk of Unprovoked Seizures After De Novo Status Epilepticus
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这篇原创性研究前瞻性地评估了首次无癫痫病史的癫痫持续状态患者中，围发作期磁共振成像异常与后续无诱因癫痫发作风险之间的关联。研究发现，在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上出现围发作期异常，独立地与超过60%的累积癫痫发作风险相关，为癫痫持续状态后的长期治疗决策提供了重要的影像学依据。
引言
癫痫持续状态是一种神经科急症，可能导致包括继发性癫痫在内的长期后果。临床研究表明，首次癫痫持续状态发作后，20%–40%的患者会经历无诱因癫痫发作。围发作期磁共振成像异常反映了由于持续痫性活动导致的细胞代谢改变和神经元损伤，可能预示着脑网络的永久性结构和功能损伤。本研究旨在通过一项大型单中心前瞻性队列，评估围发作期磁共振成像异常是否与首次非诱源性癫痫持续状态后无诱因癫痫发作风险增加相关。
方法
本研究在奥地利萨尔茨堡基督教多普勒大学医院神经科前瞻性招募成年癫痫持续状态患者。纳入标准为无癫痫病史、首次非缺氧性癫痫持续状态发作的患者。研究排除了癫痫持续状态由缺氧病因引起、是特定电临床综合征的初始表现、在急性住院期间死亡、居住在萨尔茨堡州以外或在急性住院后失访的患者。仅纳入在癫痫持续状态诊断后48小时内接受磁共振成像检查的患者。磁共振扫描被评估在扩散加权成像、T2加权液体衰减反转恢复序列和动脉自旋标记序列上是否存在围发作期异常。结局指标为无诱因癫痫发作的发生，通过回顾性审查医院记录和电话访谈进行评估。通过生存分析评估按围发作期异常发生情况分层的癫痫发作累积风险。使用逻辑回归进行多变量分析，以评估围发作期异常、病因、症状学和发作期脑电图模式对癫痫发作发生的影响。
结果
研究共纳入135名患者，中位随访时间为23个月。43名患者在随访期间出现癫痫发作。在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上出现围发作期异常的患者，其1年和4年累积癫痫发作概率分别为34%和61%；仅在动脉自旋标记上表现为高灌注的患者，1年和4年累积概率分别为0%和13%；而未检测到围发作期异常的患者，1年和4年累积概率分别为25%和36%。
其他与更高癫痫发作风险相关的癫痫持续状态特征包括治疗难治性、更长的癫痫持续状态持续时间以及发作期脑电图上出现一侧性周期性放电。在多变量分析中，扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上的围发作期异常以及远期病因与癫痫发作概率增加独立相关。
在随访期间出现癫痫发作的患者，其中位癫痫持续状态持续时间更长。治疗难治性或超难治性癫痫持续状态患者在随访期间发生癫痫的几率接近治疗有效患者的3倍。与非惊厥性癫痫持续状态相关的症状学与更高的癫痫发作风险相关。随访期间发生癫痫的患者具有更高的EMSE评分和END-IT评分。
在有发作期脑电图的患者中，出现一侧性周期性放电的患者在随访期间发生无诱因癫痫的几率更高。在出院时，大多数患者都服用了抗癫痫发作药物。随访期间发生癫痫的患者在出院时被处方的抗癫痫发作药物数量更多。
在135名接受磁共振成像的患者中，40%的患者检测到任何形式的围发作期异常。最常见的围发作期异常是动脉自旋标记上的高灌注，其次是扩散加权成像上的扩散受限和液体衰减反转恢复序列上的高信号。扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上的围发作期异常最常位于新皮质区域。
随访期间，扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上出现围发作期异常的患者中，有51%发生了无诱因癫痫发作；仅在动脉自旋标记上出现孤立高灌注的患者中，这一比例为13%；无围发作期异常的患者中，这一比例为26。在成对比较中，扩散加权成像或液体衰减恢复序列上存在围发作期异常的患者，与无围发作期异常的患者相比，发生无诱因癫痫的几率高出近3倍；与仅在动脉自旋标记上出现高灌注的患者相比，其癫痫发作几率高出6倍以上。在Cox回归模型中，与在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上存在围发作期异常的患者相比，无围发作期异常患者和仅在动脉自旋标记上出现高灌注的患者显示出较低的癫痫发作风险。
在按病因和扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上是否存在围发作期异常分层分析中，在远期病因组中，所有5名在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上存在围发作期异常的患者在随访期间都发生了癫痫。在其他病因组中未观察到显著关联。
在假设驱动的多变量逻辑回归模型中，扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上存在围发作期异常以及远期病因与癫痫发作的对数几率增加独立相关。癫痫持续状态的症状学和脑电图模式与癫痫发作结局无独立相关性。在一项包括癫痫持续状态难治性的敏感性分析中，难治性或超难治性癫痫持续状态与癫痫发作的发生无独立相关性。用癫痫持续状态难治性替代扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列异常的模型整体拟合度下降，表明磁共振成像异常能更好地捕捉与癫痫发作相关的关联。
讨论
本研究发现，在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上出现围发作期异常的患者，其5年累积癫痫发作概率超过了国际抗癫痫联盟为诊断癫痫设定的60%阈值。这些发现为临床实践提供了指导，支持对首次癫痫持续状态发作且在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上出现围发作期异常的患者进行长期抗癫痫治疗。因此，癫痫持续状态急性期的磁共振成像不仅可作为识别潜在病因的诊断工具，还可作为检测首次癫痫持续状态后癫痫发作风险增加患者的有价值标志物。
癫痫的发展遵循非线性进程，大多数无诱因癫痫发作发生在癫痫持续状态后的第一年内。这与卒中、创伤性脑损伤或中枢神经系统感染后获得性癫痫的复发模式相似。因此，需要个性化的、对时间敏感的癫痫持续状态后癫痫风险预测模型，以更好地指导临床医生制定治疗决策。
在动脉自旋标记上仅有高灌注且在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上无异常的患者，其无诱因癫痫发作的风险最低。孤立的高灌注被视为对痫性活动期间代谢需求增加的代偿性反应，通常先于扩散加权成像上的扩散受限和液体衰减反转恢复序列上高信号的出现。本研究的发现支持将孤立性围发作期高灌注解释为一种短暂的代偿现象，不会导致持久的结构损伤。相比之下，扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上的异常被认为是由于持续痫性活动期间脑血流与代谢需求不匹配所致。这种不平衡可能导致能量缺乏和不可逆的组织损伤，从而可能导致持久的致痫性改变。
本研究的患者在各种新皮质和非新皮质结构中表现出围发作期异常，这可能反映了在长时间的痫性活动期间多个脑网络的复杂参与。不同解剖位置的围发作期异常是否携带不同的癫痫发展风险，需要在更大的患者队列中进行进一步研究。
除了影像学发现外，临床因素也影响了本队列中首次癫痫持续状态后的癫痫发作风险。远期病因与癫痫发作可能性增加独立相关。在临床实践中，对急性和未知病因的首次癫痫持续状态患者，关于癫痫复发的不确定性最大。治疗难治性和更长的癫痫持续状态持续时间与本队列中癫痫发作概率较高相关。在发作期脑电图模式中，一侧性周期性放电与最高的癫痫发作风险相关。一侧性周期性放电与癫痫发作复发之间的联系已被描述。先前的研究也证明了一侧性周期性放电与围发作期异常的存在之间存在强关联。这种共存可能指向共同的病理生理过程，这些过程可能促进癫痫的发展。
本研究的优势在于前瞻性地纳入了癫痫持续状态患者，确保了关于癫痫持续状态特征数据的准确性。然而，本研究的一个重要局限是癫痫发作结局数据的回顾性收集，这可能导致对癫痫发作的低估。为了减少这种偏倚，对假定存活且癫痫发作结局不确定的患者，至少通过电话访谈由癫痫专科医生进行了随访。此外，大多数患者在急性期未使用持续脑电图监测，这可能导致在确定非惊厥性癫痫持续状态终止的确切时间上存在不确定性。
本研究的另一个优势在于患者在癫痫持续状态诊断后早期接受了影像学检查。临床研究中，24小时内的影像学检查与检测围发作期异常的较高检出率相关，因为这些异常通常具有短暂性。早期影像学检查可能带来额外的预后价值。然而，考虑到从癫痫持续状态诊断到影像学检查的中位时间为6.3小时，部分患者可能因成像过早而无法检测到围发作期异常，特别是在扩散加权成像和液体衰减反转恢复序列上。
虽然大多数患者接受了包括扩散加权成像、液体衰减反转恢复序列和动脉自旋标记序列在内的癫痫持续状态方案磁共振检查，但24%的患者未进行动脉自旋标记序列扫描。在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上被判定为无围发作期异常的25名患者中，如果进行了动脉自旋标记序列扫描，部分患者可能显示出高灌注。尽管这可能影响了对孤立性动脉自旋标记高灌注癫痫发作风险的解读，但不会影响基于扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上围发作期异常存在与否的比较结果。
由于在癫痫持续状态患者磁共振成像评估方面的丰富经验，本队列中围发作期异常的检出率可能高于经验较少的中心。我们不能排除临床磁共振成像报告中描述的围发作期异常可能影响了治疗决策。然而，在扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上存在围发作期异常的患者出院时处方更多的抗癫痫发作药物，可能反映了该组患者具有更高的治疗难治性。癫痫发作随访评估并未对临床磁共振成像报告设盲，但盲法评审员的最终磁共振成像评估在随访数据收集完成后进行。
多变量模型的性能指标表明，它不适合用于个体患者的分层。由于我们的主要目的不是开发一个临床适用的预测工具，而是识别与首次癫痫持续状态后无诱因癫痫发作发生相关的因素，因此该模型的价值在于证明独立关联，而非临床预测。
最后，首次癫痫持续状态后抗癫痫发作药物的频繁处方可能掩盖了疾病自然病程中实际的癫痫复发率，但这反映了该患者群体的真实世界数据。
我们的研究结果表明，扩散加权成像或液体衰减反转恢复序列上的围发作期异常与首次癫痫持续状态后无诱因癫痫发作风险升高独立相关。表现出此类异常的患者，其5年无诱因癫痫发作累积概率超过60%，从而在国际抗癫痫联盟操作定义设定的10年时间标准之前数年就满足了癫痫的诊断标准。除了其在诊断评估首次癫痫持续状态中的既定作用外，磁共振成像还可能为理解癫痫持续状态后癫痫的潜在机制提供见解。本研究的结果可能有助于指导首次癫痫持续状态患者的长期抗癫痫治疗决策。进一步探索围发作期异常解剖分布的研究，可以加深我们对癫痫发展中涉及的神经网络的理解，并提供更个体化的癫痫风险评估。
